【摘 要】
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肝细胞癌（HCC）是世界范围内第二大癌症相关死亡原因,我国每年新发肝癌病例占全球的50%以上。口服索拉非尼（sfb）是目前的一线治疗方案,只能将肝癌的总生存期提高约3个月。近些年,以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗取得了突破性的进展。然而,免疫疗法对肝癌的疗效却不佳,其主要原因是肝癌强烈的免疫抑制性微环境。为解决肝癌药物治疗的难题,本论文设计发展了三种基于纳米材料的体系,以期提高现有药物的递送效率
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肝细胞癌（HCC）是世界范围内第二大癌症相关死亡原因,我国每年新发肝癌病例占全球的50%以上。口服索拉非尼（sfb）是目前的一线治疗方案,只能将肝癌的总生存期提高约3个月。近些年,以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗取得了突破性的进展。然而,免疫疗法对肝癌的疗效却不佳,其主要原因是肝癌强烈的免疫抑制性微环境。为解决肝癌药物治疗的难题,本论文设计发展了三种基于纳米材料的体系,以期提高现有药物的递送效率,改善肝癌免疫微环境,提高肝癌疗效。论文第一部分,我们利用生物相容的聚乙二醇-b-聚乳酸（PEG-b-PLA）纳米颗粒包载sfb,提高了sfb的溶解度和递送效率,并初步探究其改善肿瘤免疫微环境的功能。论文第二部分,为解决颗粒粒径较大不利于肝癌渗透的问题,我们利用包载阿霉素（Dox）的重链铁蛋白纳米颗粒（Dox@Hfn）增强肿瘤渗透并诱导肝癌细胞产生免疫原性细胞死亡（ICD）,实现肝癌的化疗-免疫联合治疗。最后,我们发展了不需要药物、自身即可诱导产生ICD效应的合成材料D47,初步探究了其在肝癌细胞中产生ICD效应的能力及可能机制。具体研究内容如下:（1）通过乳化法制备负载sfb的PEG-b-PLA纳米颗粒（记为:NP-sfb）,研究其在肝癌治疗中的应用。NP-sfb粒径约为95 nm,表面带有少量负电荷,可增加sfb溶解度,并实现药物缓慢释放。NP-sfb能被肝癌细胞有效摄取并促进其凋亡,而对正常的肝上皮细胞的毒性较弱。在H22移植瘤模型中,NP-sfb对肝癌的生长抑制率达到52%,显著优于同等剂量的游离sfb。机制研究表明,NP-sfb不仅能抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖,还能消耗肿瘤组织中髓系细胞和巨噬细胞,增加细胞毒性T淋巴细胞的浸润,从而重编程肝癌免疫抑制微环境。（2）增强肿瘤组织渗透是提高药物疗效的关键。包载Dox的重链铁蛋白纳米颗粒（Dox@Hfn）的粒径较小有利于渗透且Dox具有ICD效应的功能,本章研究Dox@Hfn用于肝癌化疗-免疫联合的效果。Dox@Hfn的平均粒径约为10 nm,表面带有少量负电荷,在生理条件下具有良好的颗粒稳定性,并能够缓慢的释放药物。Dox@Hfn能快速的被肝癌细胞摄取,进入细胞质。相对于游离Dox,Dox@Hfn具有更强的肿瘤渗透能力,且可能和TIM2蛋白和Hfn蛋白的相互作用有关。Dox@Hfn能够有效诱导肝癌细胞凋亡,并促进肝癌细胞钙网蛋白（CALR）的外翻,促进高迁移组蛋白B1（HMGB1）和三磷酸腺苷（ATP）的释放,产生显著的ICD效应。该效应可显著提高体外诱导的骨髓来源树突细胞（BMDCs）的吞噬功能并促进其活化。体内实验显示,相对于游离Dox,Dox@Hfn能更好的抑制肝癌的生长,并促进肝癌细胞的凋亡和CD8+T细胞的浸润,实现化疗和免疫治疗的联合。（3）进一步提出利用自身具有生物活性材料改善肝癌免疫微环境的构想,为此我们研究了实验室合成的高分子材料D47在肝癌细胞中是否能诱导ICD效应及可能的机制。D47能被肝癌细胞高效摄取,可能主要定位于细胞内的溶酶体。该材料可有效促进肝癌细胞的凋亡,并诱导CALR的外翻,促进HMGB1和ATP的释放。D47处理的Hepa1-6细胞和BMDCs细胞共孵育,能促进BMDCS对肝癌细胞的吞噬,诱导其活化,并提高BMDCs呈递肿瘤抗原的能力。
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