【摘 要】
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艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)感染引起的获得性免疫缺陷综合症(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，是一种以全身免疫系统严重损害为
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艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)感染引起的获得性免疫缺陷综合症(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，是一种以全身免疫系统严重损害为特征的严重传染性疾病。2008年法国科学家Francoise Barré-Sinoussi和Luc Montagnier因发现HIV病毒及其病理获得了诺贝尔生理与医学奖。艾滋病已经夺取了全球几千万人的生命，并且现在还有四千多万的携带者，但到目前为止仍没有任何一种治疗策略能够治愈艾滋病，如何阻止和根除HIV是摆在人类面前的巨大挑战。许多科学问题需要迫切地研究，尤其是在HIV感染宿主细胞的过程中，HIV与宿主细胞之间的相互作用分子机制是治疗HIV的关键，通过对HIV与宿主细胞之间的相互作用分子机制研究并最终找到根除HIV的治疗方法。 在HIV-1转录复制过程中，P-TEFb是所必需的宿主细胞因子之一。P-TEFb是由CDK9(Cyclin denpendent kinase9)及其调节亚基Cyclin T1组成的异源二聚体激酶，在HIV基因转录延伸过程中可磷酸化RNA polⅡ最大亚基上第二位丝氨酸，并克服负性延伸因子对转录延伸的抑制作用，从而保证全长mRNA的转录。 本文采用不同的HIV激活因子(HIV Tat、JQ1)以及P-TEFb的抑制剂(I-CDK9)来激活或者抑制基因的转录，运用定量蛋白质组学(quantitative proteomics)的方法来检测在HIV转录复制过程中以P-TEFb为核心的蛋白复合物的动态变化。在稳定整合HIV-1 LTR Luciferase的HeLa细胞为模型的基础上，构建了N1F9（稳定表达Flag-CDK9）稳定细胞株，运用亲和纯化-高分辨多级质谱联用分析(AP-MS/MS)和稳定同位素氨基酸标记质谱定量技术（SILAC）。我们研究发现:(1)在转染Tat后，LARP7、MePCE和Hexim1都降低，AF9、ENL、AFF1和AFF4都增加，这意味着Tat能使P-TEFb从7SK snRNP中解离，Tat募集SEC复合物到HIV基因的启动子上，从而利于HIV基因的转录。同时，还检测到了另外一个P-TEFb复合物降低10倍。(2)在经过JQ1处理后，发现7SK snRNP和SEC都没有明显变化，而另外一个P-TEFb复合物（即上文提到的P-TEFb复合物）增加15倍，这个复合物在HIV-Tat存在下降低非常明显，而在JQ1处理下增加非常明显，提示其在HIV转录复制过程发挥着重要功能，其具体的分子机制是什么我们正在研究。(3)在经过P-TEFb抑制剂I-CDK9处理后，LARP7、MePCE和Hexim1都降低，其他复合物没有什么变化，提示I-CDK9能造成7SKsnRNP解离，但并不能引起全局性的基因转录。 综上，本文采用定量蛋白质组学并联合AP-MS/MS的方法，系统地研究了以P-TEFb为核心的HIV基因转录过程中的蛋白复合物的动态变化，证实P-TEFb以及P-TEFb的复合物在HIV-1基因转录中发挥着重要作用，有望为艾滋病的根除及癌症治疗新药物的开发提供重要科学依据。
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