Abelson(Abl)属于非受体型酪氨酸蛋白激酶,在人体很多细胞活动,如:细胞分化,细胞分裂,细胞粘附和应激反应等起非常重要的作用。在造血系统中,Abl激酶N端的Bcr异常蛋白使Abl激酶过度地激活,引起慢性骨髓性粒细胞白血病(CML)的产生。因此,特异性地阻断Bcr-Abl激酶介导的信号转导可抑制肿瘤的发生和发展,对CML治疗具有有重要的意义。第一个Bcr-Abl激酶靶向抑制剂伊马替尼用于临床以来,很多患者都产生了耐药性,特别是T315I突变型耐药性,至今,依然缺乏有效的治疗药物。近年来,Abl激酶T315I突变型抑制剂已经成为国内外CML新药研发的重点与难点。目前,已有文献报道了一些T315I抑制剂如苯并噻唑与苯并咪唑类衍生物在合成与药理活性已有一定的进展,但是,它们的结构和活性间的关系以及这些化合物与受体蛋白的相互作用机理的报道依然很少。因此,在实验的基础上,Abl-T315I抑制剂进行分子对接,定量构效关系(QSAR)和分子动力学的理论研究,将有助于完善Abl激酶抑制剂的作用机理,并对设计新型Abl激酶T315I突变型抑制剂具有重要意义。本论文选取对Abl激酶T315I型具有良好抑制剂活性的三个系列化合物,采用分子对接、比较分子力场分析法(Co MFA)、比较分子相似性指数分析法(Co MSIA)和分子动力学方法进行三维定量构效关系(3D-QSAR)和作用机理的理论研究。经过计算分析,构建具有良好统计质量和可靠预测能力的3D-QSAR模型,得到影响活性的关键结构特征以及关键氨基酸,并确定各靶点蛋白作用模式的共性,为设计新型的Abl激酶T315I突变型抑制剂提供理论参考。本文内容包括以下四个部分:第一章前言,简单阐述Bcr-Abl激酶的结构特点和生物作用,并系统总结Bcr-Abl激酶抑制剂的研究现状和理论研究进展。简要介绍计算机辅助药物设计的发展、常用计算方法以及基本原理,并阅明本研究的意义。第二章,选取一组对Abl_T315I激酶具有良好活性的苯并噻唑与苯并咪唑类化合物,进行了3D-QSAR,分子对接和分子动力学研究。运用分子对接与3D-QSAR方法,探索配体化合物与受体蛋白的可能结合模式,建立了具有良好统计质量和预测能力的3D-QSAR模型,并对影响活性的关键结构进行讨论;采用分子动力学模拟方法验证复合物的结合模式,并找出影响活性的关键氨基酸。最后,基于以上结论,设计出四个新型化合物,并预测它们的生物活性。第三章,对一组分别作用于Abl_wt和Abl_T315I激酶的苯甲酰胺类衍生物进行分子对接,Co MSIA和分子动力学模拟研究。利用分子对接方法获得抑制剂24号与两个激酶的结构模式,并对比Abl_wt和Abl_T315I结构的异同,分析化合物在两个激酶中活性差异的原因。通过三维定向构效关系Co MSIA方法,建立具有可靠统计质量的3D-QSAR模型,并对主要影响因素进行分析讨论。同时,对比分析3对化合物的分子动力学结果,进一步确定配体与受体结合模式和关键结构特征,并分析它们在两个激酶中结合构象和能量差异的原因,以此探索出该类抑制剂具有双重抑制功能的原因。第四章,对一组对Abl_wt/Abl_T315I和c-Src具有多重抑制活性的吡唑并嘧啶类衍生物进行Co MFA、分子对接和分子动力学研究。运用Co MFA方法建立可靠的3D-QSAR模型,对影响活性的关键结构特征进行详细的分析。然后,采用分子对接方法获得这类化合物与Abl_wt/Abl_T315I和c-Src激酶间的相互作用,并比较它们活性位点的异同,寻找这类化合物对三个激酶具有多重抑制活性的内在规律。最终,分子动力学结果进一步验证分子对接的结果,并进行分解结合自由能,找出影响该类化合物对三个激酶活性的关键氨基酸。本章研究可为进一步合成新型具有Abl_wt/Abl_T315I和c-Src多重抑制功能的化合物提供理论指导。第五章,对本论文的研究作出总结与展望。