【摘 要】
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重组腺相关病毒（r AAV）是目前神经科学以及基因治疗研究中应用最广泛的载体之一,但是目前r AAV的应用仍有很多局限性,比如缺乏逆向示踪能力、缺乏细胞特异性感染以及包装容量的限制等。针对这些局限性对AAV进行更加深入的分析和改造有助于扩展AAV的应用前景和范围。本文在已有的逆向示踪病毒r AAV2-retro和AAVXR上突变了与逆向示踪相关的关键位点,并比较不同突变衣壳在皮层-纹状体和杏仁核-
【机 构】
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中国科学院大学(中国科学院深圳先进技术研究院)
【出 处】
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中国科学院大学(中国科学院深圳先进技术研究院)
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重组腺相关病毒（r AAV）是目前神经科学以及基因治疗研究中应用最广泛的载体之一,但是目前r AAV的应用仍有很多局限性,比如缺乏逆向示踪能力、缺乏细胞特异性感染以及包装容量的限制等。针对这些局限性对AAV进行更加深入的分析和改造有助于扩展AAV的应用前景和范围。本文在已有的逆向示踪病毒r AAV2-retro和AAVXR上突变了与逆向示踪相关的关键位点,并比较不同突变衣壳在皮层-纹状体和杏仁核-纹状体环路的逆向示踪效率。发现插入的LADQDYTKTA十肽对于AAV的逆向示踪能力至关重要,破坏一个氨基酸都会几乎废除AAV逆向转运至纹状体的能力。令人意外的是,本文还发现恢复了V708I的突变体比r AAV2-retro在杏仁核-纹状体环路具有更强的逆向示踪能力,恢复了N385D的突变体比AAVXR在前额叶皮层-纹状体环路具有更强的逆向示踪能力。本文构建了随机七肽插入的AAV衣壳文库,并进行了纹状体-黑质环路的逆向示踪衣壳筛选,成功筛选并验证出一个新的衣壳变异体AAV9lib-R1。在未来还将继续利用和改良AAV文库进行逆向示踪、细胞特异性等特异衣壳的筛选。本文还通过分析和缩短GFAP启动子,并包装至可感染小鼠全脑的AAV衣壳内进行验证。最终得到了一个表现良好的小型星形胶质细胞启动子GFAP-M6。同时还对GFAP启动子各片段在表达调控上的功能进行了分析。本论文分析了影响AAV获得逆向示踪能力的关键因素,通过文库筛选获得了新的逆向示踪AAV突变体,并在AAV框架下对小型GFAP启动子进行筛选和分析,得到了更短的星形胶质细胞特异性启动子。这些工作有利于提升r AAV载体在神经科学研究的应用。
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