【摘 要】
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蛋白质与小分子间的相互作用在生物体内普遍存在,蛋白质复合物的形成在生物过程中起关键的作用。研究小分子与靶蛋白之间的相互作用有助于从分子水平上揭示其作用机制,能够说
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蛋白质与小分子间的相互作用在生物体内普遍存在,蛋白质复合物的形成在生物过程中起关键的作用。研究小分子与靶蛋白之间的相互作用有助于从分子水平上揭示其作用机制,能够说明环境污染物对于特定蛋白的毒性机理,以及揭示药物分子对于靶蛋白的药理作用。黏着斑激酶(Focal Adhesion Kinase,FAK)是一种调节细胞粘附、迁移,并且能够在多种类型的细胞中增殖和存活的非受体蛋白质酪氨酸激酶,能促进肿瘤生长和转移。由于FAK的表达及其活化在肿瘤细胞的生存、迁移及血管生成方面具有重要作用,所以FAK被认为是一种潜在的癌症靶点。本文通过电喷雾质谱法(ESI-MS)研究了黏着斑激酶(Focal Adhesion Kinase,FAK)抑制剂小分子与黏着斑激酶(FAK),以及全氟辛酸(PFOA)、全氟辛烷磺酸(PFOS)、4’-羟基-多溴联苯醚-201(4’-OH-BDE-201)三种环境污染物与甲状腺素运载蛋白(TTR)之间的相互作用。本文检测分析了FAK蛋白质的两段结构域FAK31-405、FAK411-686,研究了7种FAK抑制剂小分子(PF-573228,PF-562271,PF-431396,PF-03814735,TAE-226,PND-1186及Defactinib)与FAK411-686片段的相互作用,并计算出其结合能力的大小,对比分析了不同抑制剂的官能团对结合能的影响,并探究了PFOA、PFOS及4’-OH-BDE-201与TTR蛋白之间的相互作用。实验将FAK按FERM结构域(FAK31-405)及激酶结构域(FAK411-686)氨基酸序列进行表达纯化后,分别用ESI-MS进行分析检测,结果表明FERM结构域不稳定,而激酶结构域稳定。FAK激酶区(FAK411-686)能够与4种抑制剂产生相互作用形成FAK411-686与抑制剂小分子配体的化学计量比为1:1的蛋白质复合物。其中PF-573228与FAK411-686的结合常数最高,其次分别是Defactinib、PF-431396、PF-562271。FAK411-686的修饰化会对其与抑制剂之间相互作用产生一定的影响。根据结合能力的大小本文对7种不同抑制剂的结构进行了分析对比,找出了能够增加抑制剂与FAK411-686区域结合能力的官能团。对于作用于FAK411-686区域的抑制剂,如果含有N-甲基苯甲酰胺、2-吲哚酮、甲磺酰基苯、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮、N-甲基-N-(3-甲基-吡嗪-2-基)-甲基磺酰胺及其类似官能团的存在能够增加抑制剂与FAK411-686区域相互作用能力。TTR蛋白能与PFOA、PFOS及4’-OH-BDE-201分别形成蛋白质与小分子配体的化学计量比为1:1、1:2的蛋白质复合物,PFOA、PFOS与TTR相互作用的能力大于4’-OH-BDE-201。本文实验结果有助于从分子水平上揭示抑制剂药物与FAK蛋白相互作用的过程与机理,为寻找FAK与其抑制剂的结合位点奠定了研究基础,能够为新的抗癌药物设计与研发提供思路及实验理论依据。同时也为揭示全氟烷酸类化合物(PFAAs)、羟基化多溴联苯醚(OH-PBDEs)的毒性机理提供了理论思路及实验依据。
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