雷公藤甲素（TP）是从卫矛科雷公藤属中分离出来的一种环氧二萜内酯化合物,其中TP的抗肿瘤作用引起了广泛关注,但是由于TP水溶性较差,治疗窗窄和毒副作用较大从而限制了其在临床上的应用和开发。基于此本文通过计算机软件辅助药物设计并合成具有与NQO1结合能较高的醌丙酸结构TP衍生物。建立肝癌细胞和动物模型,评价其抗肝癌活性及对肝肾等组织毒性,检测其药物代谢动力学特征,验证其NQO1激活途径,以阐明其作用途径,旨在获得强抗肝癌活性、较低毒性、作用途径清楚的抗肝癌候选药物。具体内容主要包括以下4个方面:1.通过计算机辅助药物设计一系列具有醌丙酸结构的TP衍生物,选取与NQO1结合能较高的化合物（CX-23）进行合成。2.体外体内研究CX-23的抗肝癌活性和对肝肾组织的毒性。体外培养Hep G2肝癌细胞和正常肝细胞,通过CCK-8法测定发现CX-23可显著抑制肝癌细胞Hep G2的增殖,而对正常肝细胞无毒性。建立肝癌裸鼠模型研究CX-23和TP对肝癌的抑制作用。结果显示,与对照组相比,CX-23给药组和TP组均抑制肿瘤组织的增殖。等量CX-23抑制肿瘤组织的增殖能力与TP相当。血清标记物和病理组织切片结果表明,CX-23对肝肾组织无明显的毒性。3.体外研究CX-23的代谢转化。CX-23在Hep G2细胞裂解液、人血浆和肝微粒体中共孵一段时间后,结果发现在Hep G2细胞裂解液中,CX-23能迅速被代谢转化生成TP。而在人血浆和肝微粒体中代谢稳定,代谢半衰期均大于1 h。CX-23,Hep G2细胞裂解液和NQO1抑制剂（双香豆素）共孵育研究发现NQO1被抑制后CX-23代谢转化生成TP也被抑制。无抑制剂时,NQO1能催化CX-23代谢转化生成TP,其Km和Vmax分别为0.309μM和0.223 pmol/mg/min。4.体内研究CX-23的药物代谢动力学及组织分布。药代动力学研究表明小鼠腹腔注射给予1.0 mg/kg CX-23后,化合物吸收较快,其吸收半衰期为1.63 min,化合物达峰时间为3 min,血药达峰浓度为243μg/L。CX-23在小鼠体内消除较快,消除半衰期为154 min。同时,CX-23也很快分布至各个组织,分布半衰期t_1/2=15.1 min,在肝组织和肾组织中药时曲线下面积（AUC）与血浆中AUC比率均<5%,这说明CX-23在小鼠在肝肾组织含量较少。综上CX-23无论在体内还是体外都有较好的抗肝癌活性,且对肝肾组织无毒性。化合物CX-23经吸收分布后,在肝癌细胞中经NQO1还原后自发水解成TP,提高了药物的靶向性,从而降低TP对正常肝细胞的毒性。从药动学结果可知其在体内的吸收、分布、消除较快,在肝肾组织中分布较少,具有较理想的药动学特征。