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每年有大量的患者需要接受全身麻醉和镇痛治疗,阿片类药物在疼痛治疗中的需求日趋增多。在临床诊疗实践过程中发现,阿片类药物的临床疗效存在较为明显的个体化差异。随着人类基因组计划的深入开展,一些与阿片类药物作用的受体、代谢酶、转运载体相关的基因位点已经被发现。与此同时,药物基因组学不断发展,逐渐揭示了阿片类药物疗效个体化差异的遗传机制。测定药物相关基因多态性有助于制定合理的临床用药方案,降低药物治疗期间不良反应的发生率,促进药物疗效的提升。以往针对阿片类药物疗效个体化差异的机制及临床研究主要围绕吗啡和芬太尼进行。舒芬太尼是目前使用最广泛的镇痛药物之一,但基因多态性对舒芬太尼疗效影响的研究相对较少并且结论不尽相同,需进一步明确其疗效个体化差异产生的机制。我们通过分析与舒芬太尼受体、代谢酶和转运体相关基因的多态性,探讨单独或多基因间相互作用对舒芬太尼疗效的影响,为临床安全、高效、精准地使用舒芬太尼提供依据。第一部分OPRM1A118G多态性对喉癌患者术后舒芬太尼静脉自控镇痛效果的影响目的探讨OPRM1A118G基因多态性对喉癌患者术后舒芬太尼PCIA治疗效果的影响,为制定合理的舒芬太尼术后镇痛的个体化用药方案提供参考和依据。方法纳入对象为择期全麻下行喉癌根治术的男性患者,静脉穿刺后采血检测OPRM1A118G基因多态性,根据基因型测定结果将患者分为野生型纯合子(A/A)、突变型杂合子(A/G)和突变型纯合子(G/G)三组。全麻诱导:采用丙泊酚、舒芬太尼及罗库溴铵静脉注射,术中麻醉维持:七氟烷合用瑞芬太尼。术毕苏醒入PACU行VAS评分后行PCIA治疗。PCIA设置:舒芬太尼100μg及托烷司琼5 mg稀释至100 ml,背景剂量1.0 ml/h,PCIA追加量0.4 ml/次,锁定时间15 min。主要观察指标:术后24 h和48 h舒芬太尼的用量、PCIA次数及VAS评分;次要指标:药物不良反应(眩晕、PONV)发生率及LOS镇静评分。结果2016年9月1日至2018年2月28日,共纳入患者127例,其中120例完成试验。1)基因型检测:A/A型54例,A/G型48例,G/G型18例,OPRM1A118G基因G等位基因突变频率为35%,样本等位基因分布符合哈迪-温伯格平衡;2)三组术后24 h和48 h PCIA舒芬太尼的用量、PCIA次数及VAS评分差异具有统计学意义(P<0.05),G/G组均高于A/A组和A/G组,A/A组和A/G组之间差异无统计学意义(P>0.05);3)三组术后24 h和48 h LOS镇静评分差异无统计学意义(P>0.05);PONV和眩晕发生率差异无统计学意义(P>0.05);未见其他不良反应的发生。结论OPRM1A118G基因多态性是影响舒芬太尼PCIA治疗效果的遗传因素,对于G/G型突变纯合子患者应适当增加PCIA中舒芬太尼背景剂量及追加剂量。建议术前进行基因筛查,制定合理的舒芬太尼术后镇痛个体化治疗方案。第二部分CYP3A4*1G和ABCB1-C3435T基因多态性单独或相互作用对喉癌患者术中舒芬太尼血药浓度及术后静脉自控镇痛效果的影响目的探讨CYP3A4*1G和ABCB1-C3435T基因多态性单独或相互作用对喉癌患者术中舒芬太尼血药浓度及术后PCIA中舒芬太尼疗效个体化差异的影响,为制定合理的舒芬太尼麻醉诱导、术中追加及术后PCIA治疗的个体化方案提供依据和参考。方法纳入对象为择期全麻下行喉癌根治术的男性患者,静脉穿刺后采血检测CYP3A4*1G和ABCB1-C3435T基因多态性,根据基因型测定结果将患者分为野生型纯合子(A/A和C/C)、突变型杂合子(A/*1G和C/T)和突变型纯合子(*1G/*1G和T/T)。全麻诱导:靶控泵注丙泊酚、恒速泵注舒芬太尼1μg/kg(5min)及静脉注射顺式苯磺酸阿曲库铵;术中维持:七氟烷合用瑞芬太尼。于麻醉诱导前及舒芬太尼给药后的第1、3、5、7、10、15、30、60、90、120 min各采动脉血3 ml行舒芬太尼血药浓度检测。术毕苏醒入PACU行VAS评分后行PCIA治疗。PCIA设置:舒芬太尼100μg及托烷司琼5 mg稀释至100 ml,背景剂量1.0 ml/h,PCIA追加量0.4 ml/次,锁定时间15 min。主要观察指标:术后24 h和48 h舒芬太尼的用量、PCIA次数及VAS评分,舒芬太尼血药浓度-时间曲线;次要指标:药物不良反应(眩晕、PONV)发生率及LOS镇静评分。结果2018年3月1日至2019年1月30日,共纳入患者57例,其中50例完成试验。1)基因型检测:CYP3A4*1G基因*1G等位基因突变频率27%;ABCB1-C3435T基因T等位基因突变频率40%;2)对于单基因多态性,术后24 h和48 h舒芬太尼用量、PCIA次数差异有统计学意义(P<0.05),*1G/*1G或T/T组低于其他两组;术后48 h T/T组VAS评分低于C/C和C/T组(P<0.05)。对于不同基因组合,术后24 h和48 h舒芬太尼用量、PCIA次数及VAS评分差异有统计学意义(P<0.05),*1G/*1G组及T/T+(A/A、A/*1G)组低于其他基因型组合(P<0.05);3)对于单基因多态性,*1G/*1G或T/T型在给药后7~120 min的舒芬太尼血药浓度升高(P<0.05);对于不同基因组合,*1G/*1G组及T/T+(A/A、A/*1G)组在给药后10~120 min血药浓度明显升高(P<0.05);4)术后24 h和48 h LOS镇静评分及眩晕发生率差异无统计学意义(P>0.05);A/*1G型和C/T型PONV发生率高于其他两组(P<0.05);未见其他不良反应的发生。结论CYP3A4*1G和ABCB1-C3435T基因多态性单独或相互作用对喉癌患者术中舒芬太尼血药浓度及PCIA治疗中舒芬太尼疗效有影响,*1G/*1G或T/T型突变纯合型使患者舒芬太尼镇痛效应增强、血药浓度增高,并可能存在协同效应。