【摘 要】
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目的:脑胶质瘤是原发性中枢神经恶性肿瘤,虽然经过手术、放化疗等综合治疗,但其生存期仍然较短,临床预后差。肠道菌群可通过免疫、代谢、内分泌等途径影响中枢神经疾病的发生发展。免疫治疗已成为实体肿瘤的新型治疗手段,但在脑胶质瘤中收效甚微。因而,本研究旨在探讨不同级别脑胶质瘤患者肠道菌群的特征,并进一步检测分析不同级别脑胶质瘤患者T淋巴细胞亚群的差异,再进一步分析脑胶质瘤患者肠道菌群与细胞免疫的相关性,以
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目的:脑胶质瘤是原发性中枢神经恶性肿瘤,虽然经过手术、放化疗等综合治疗,但其生存期仍然较短,临床预后差。肠道菌群可通过免疫、代谢、内分泌等途径影响中枢神经疾病的发生发展。免疫治疗已成为实体肿瘤的新型治疗手段,但在脑胶质瘤中收效甚微。因而,本研究旨在探讨不同级别脑胶质瘤患者肠道菌群的特征,并进一步检测分析不同级别脑胶质瘤患者T淋巴细胞亚群的差异,再进一步分析脑胶质瘤患者肠道菌群与细胞免疫的相关性,以期将来为脑胶质瘤的预防与治疗提供更多依据。方法:根据纳入标准和排除标准选取2019年11月至2022年02月在青岛大学附属医院就诊的脑胶质瘤患者28人,分为低级别胶质瘤组（LGG）和高级别胶质瘤组（HGG）,其中低级别胶质瘤14例,高级别胶质瘤14例,同期12例健康人作为对照（Control）,年龄在18～65岁之间。收集粪便,采用16S r DNA扩增子测序方法,对粪便样品进行DNA提取与检测,基于Illumina Nova Seq测序平台上机测序,得到测序结果后进行拼接、质控、OTU聚类与物种注释,再通过稀释曲线、物种构成、Alpha及Beta多样性等分析肠道菌群的差异;采集空腹清晨静脉血液,通过流式细胞仪检测CD3+T、CD4+T、CD8+T细胞数及CD4+/CD8+比值,分析细胞免疫差异;通过spearson相关性系数评估高级别胶质瘤组的属水平菌群与差异性细胞免疫之间的关系。结果:肠道菌群的16S r DNA扩增子测序:通过绘制稀释曲线发现三组在相同测序深度下,HGG组观察到的物种数量明显高于Control组及LGG组,而LGG组观察到的物种数量低于对照组;通过不同水平物种构成分析,LGG组、HGG组与Control组物种构成上存在一定差异,HGG组物种种类构成较对照组明显增加,主要菌群比例减少;物种差异分析:门水平上,LGG组与Control组的Cyanobacteria存在差异（P＜0.05）,HGG组与Control组的unidentified＿Bacteria存在显著差异（P＜0.01）,LGG组与HGG组的Verrucomicrobiota、unidentified＿Bacteria存在差异（P＜0.05）,Acidobacteriota存在显著差异（P＜0.01）;科水平上,HGG组与Control组、LGG组与Control组的Enterobacteriaceae存在差异（P＜0.05）;属水平上,LGG组与Control组的Escherichia-Shigella、Ruminococcus存在差异（P＜0.05）,HGG组与Control组的Escherichia-Shigella、Klebsiella存在差异（P＜0.05）,LGG组与HGG组的Sutterella、Anaerostipes和Parasutterella存在差异（P＜0.05）,（Clostridium）-innocuum-group、Coprobacillus和Blautla存在显著差异（P＜0.01）;通过Alpha多样性分析,HGG组与Control组在chao1指数、shannon指数均存在显著差异（P＜0.05）,HGG组与LGG组在chao1指数上存在显著差异（P＜0.05）,而LGG组与Control组在不同指数上均无明显差异（P＞0.05）;通过Beta多样性分析,HGG组、LGG组与Control组在加权Uni Frac和非加权Uni Frac相距较大,菌群差异明显。细胞免疫:随着胶质瘤级别升高,CD4+T与CD4+/CD8+比值呈逐渐下降,而CD3+T、CD8+T呈逐渐升高,经单因素方差分析发现,在CD8+T细胞水平上及CD4+/CD8+比值上三组存在显示差异（P＜0.05）,进一步统计分析发现其主要差异为HGG组与Control组之间的显著性差异（P＜0.05）。通过spearson相关性系数评估HGG组的菌属水平物种与CD8+T细胞水平及CD4+/CD8+比值相关分析发现,菌属Sutterella及Dialister与CD8+T细胞呈负相关（P＜0.05）,CD4+/CD8+比值与Dialister存在正相关性（P＜0.05）。而其它菌属与CD8+T及CD4+/CD8+比值之间无相关性。结论:高级别胶质瘤组患者肠道菌群物种种类及物种总数增加,主要优势菌群减少,菌群多样性增加;低级别胶质瘤组患者肠道菌群变化物种种类增加,物种总数减少,主要优势菌群减少,菌群多样性无明显变化。高级别胶质瘤组患者细胞免疫存在失衡,CD8+T细胞升高,CD4+/CD8+比值下降;低级别胶质瘤组患者细胞免疫无明显差异。高级别胶质瘤组肠道菌群与细胞免疫之间存在相关性,在未来可能通过调节肠道菌群来改善细胞的免疫功能,为预防和治疗脑胶质瘤提供新的方法。
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