地高辛治疗窗窄,易受多种因素影响(如体重、肾功能、联合用药等)。群体药物动力学(population pharmacokinetics, PPK)把经典药动学模型与统计学模型结合起来,研究多种因素对药物血药浓度的影响,常用于临床个体化给药设计。本论文从以下3个角度开展研究:①老年患者地高辛使用情况调查与分析;②老年患者的地高辛群体药动学研究;③地高辛群体药动学模型在个体化给药方案设计中的应用。第一部分300例老年患者地高辛使用情况调查与分析目的:了解空军总医院老年住院患者近十年来地高辛的使用情况,为下一步开展地高辛群体药动学研究提供参考依据。方法:收集空军总医院1999～2008年300例应用地高辛的老年患者病历资料,利用描述性统计方法中的构成比和百分比进行统计分析。结果:地高辛治疗心血管系统疾病中,居前4位的依次为冠心病、高血压病、心房颤动、风湿性心脏病。给药方案中缓给法有242例,构成比占80.7%;先用西地兰D后用地高辛的序贯给药法的有58例,占19.3%。联合使用的药物中,居前4位的是排钾利尿剂、抗生素、螺内酯和钙通道阻滞剂。血药浓度监测值低于0.5μg·L-1的有63人,占21.0%(63/300);在治疗窗0.5～1.5μg·L-1范围内的有163人,占54.3%(163/300);高于1.5μg·L-1的有74人,占24.6%(74/300),其中31人出现不同程度的中毒反应,占10.3%(31/300)。在上述不同浓度范围内,> 80a和肾功能不正常的人群所占构成比例逐步升高。结论:老年人群(尤其> 80a的)病情复杂,肾功能低下,联合用药多,使用地高辛时应加强监测,进行个体化给药。第二部分地高辛在中国老年患者中的群体药动学研究目的:建立中国老年人口服地高辛的群体药代动力学模型,为临床个体化给药提供群体药动学参数。方法:收集119名长期口服地高辛的老年患者173次地高辛的测定结果以及相关临床数据。应用NONMEM软件求算PPK参数值,建立基础模型和最终模型,并进行模型验证。结果:经NONMEM法处理,所有因素中是否服用螺内酯(SPI)、患者体重(WT)以及血清肌酐值(Cr)对地高辛体内清除率有显著性的影响。本模型将吸收速率常数Ka固定为1.63 h-1。最终模型公式为:CL / F = 5.9×[1-0.412×SPI]×[1+0.0101×(WT-62.9 )]×[1-0.0012×( Cr-126.8 )] (L / h);Vd / F = 550 (L)。Cl / F、Vd / F的群体典型值分别为5.9 L / h和550 L;相应的个体间变异分别为49.0%和94.3%。观测值和预测值之间的加和型误差的SD为0.365 ng / mL。内部验证显示10个函数与原函数差值均小于3.84(P < 0.05);临床应用显示,8名患者地高辛血浆浓度的预测值和实测值差值百分比在- 4.3%～25%之间,并且呈良好的线性相关:y =1.35 x + 0.39 ( r = 0.9639,P < 0.0001 )。结论:用NONMEM软件拟合可获得老年患者地高辛群体药代动力学最终模型,该模型经内部验证和外部验证,稳定可靠。第三部分地高辛群体药动学模型在个体化给药方案设计中的应用(案例分析)目的:通过具体的案例分析阐明地高辛群体药动学模型在老年患者个体化给药方案设计中的应用。方法:收集空军总医院心血管内科7名口服地高辛的老年患者临床资料。应用第二部分研究结果计算患者个体药动学参数;利用稳态血药浓度计算公式制定该患者的给药方案,并适当调整;利用NONMEM程序预测地高辛血药浓度值,将预测值与实测值进行比较,计算两者差值百分比,如果差值百分比小于20%,表明预测结果良好。结果:7名患者地高辛稳态血药浓度预测值与实测值的差值百分比如下:案例一两次结果分别为-15.5%和-7.7%;案例二为-10.1%;案例三为-16.9%;案例四为-16.7%;案例五为33.6%;案例六为-96%;案例七无实测结果。案例一至四由于符合入选标准,预测效果较好,案例五至七由于不符合入选标准,预测结果与实测值差异较大。结论:该模型在符合其入选标准的前提下,可用于地高辛个体化给药方案的设计及血药浓度的预测。