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本课题以水飞蓟宾为模型药物,研究固化途径与工艺对水飞蓟宾纳米结晶的影响,探讨纳米结晶制剂技术与分散片剂型有序衔接的可行性。首先,通过纳米结晶技术,制备水飞蓟宾纳米结晶,以增加溶解度和溶出速率;其次,为进一步增加水飞蓟宾纳米结晶的稳定性和便于后继剂型的选择,系统研究了喷雾干燥固化和真空冷冻干燥固化对纳米结晶形态、晶型、溶解性、稳定性等的影响,并优化固化工艺,筛选赋形剂,最大限度保留纳米结晶高溶解度和高溶出速率的特性与优势;最后,为给药方便和充分发挥纳米结晶优点,以分散片制剂技术,制备水飞蓟宾纳米结晶分散片,分别考察粉末直接压片法和湿法制粒压片法对分散片质量的影响,探索和验证纳米结晶技术与分散片剂型结合的可行性,并进行影响因素试验、加速试验和长期稳定性试验。在处方前研究中,建立了水飞蓟宾体外样品的分析方法学,在1μg/m L-20μg/m L浓度区间,水飞蓟宾浓度与吸光度间呈现较好的线性关系,相关指标符合方法学要求,能够为本文样品提供简便、快速的测定方法。水飞蓟宾溶解度随溶出介质p H增加而增大,在胃肠道正常生理p H范围（p H3-8）内,lg P<5,提示水飞蓟宾具有较适宜的生物渗透力,当p H=5.8时,lg P=3.38。根据溶解度和lg P值,表明水飞蓟宾属于BCS II类化合物,故通过改善水飞蓟宾溶解度和溶出速率,有利于提高其生物利用度。以反溶剂法制备水飞蓟宾纳米结晶,并进行稳定剂与制备工艺的筛选。通过筛选稳定剂、比较超声法和涡旋混匀法对水飞蓟宾纳米结晶粒度分散指数（PDI）的影响,确定其制备工艺与处方。将0.4 g水飞蓟宾溶解于100 m L无水乙醇,将0.3 g聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）分散在经过0.45μm微孔滤膜过滤的400 m L超纯水中,超声处理30 min;在超声条件下有机相快速注入水相中,超声10 min,所制得的纳米结晶粒径为167.28nm,PDI为0.149。该处方和工艺所制制备的纳米结晶粒度适中,且粒径分布较窄（PDI<0.3）,这有利于避免纳米结晶的熟化与沉降,表明该制剂具有一定的稳定性。为进一步提升制剂稳定性和便于剂型选择,系统研究了水飞蓟宾纳米结晶喷雾干燥和冷冻干燥对其形貌、晶态、溶出速率及稳定性的影响。以固化后纳米结晶的PDI为首要考察指标,结合粒径,对固化工艺的进样速率、赋形剂及浓度进行考察,确定喷雾干燥工艺为:新制备的水飞蓟宾纳米结晶中加入3%（w/v）甘露醇,喷雾干燥机进风口温度180℃,出风口温度80℃,风量25 m3/h,进样速度为10 m L/min,所得纳米结晶粒径为232.58 nm,PDI为0.210;确定冻干工艺为:以5%（w/v）甘露醇为赋形剂,2 m L/瓶;以-80℃预冻10 h,真空度0.105 mbar、-60℃下冻干24 h,所得纳米结晶粒径为395.65 nm,PDI为0.112。喷雾干燥所得纳米结晶的扫描电镜图和原子力显微镜图呈现较为规则的球形或类球形,晶态为无定型;而冻干所得纳米结晶呈现明显的针型或棒形结构,其晶态与水飞蓟宾原料药相同。因喷干所得纳米结晶粒径较小,且为无定型态,其溶出速率较冻干所得纳米结晶大。由此可见,纳米结晶的形貌、晶态、溶出速率等重要特征较大程度上取决于固化途径与工艺。本部分研究结果提示,纳米结晶固化途径和工艺,对纳米结晶诸多制剂学性质均有较大影响,需要在制剂制备过程中进行系统考察。为发挥纳米结晶高溶出速率和溶解度特性,且制剂具有较好的稳定性和顺应性,将喷干固化的水飞蓟宾纳米结晶粉末制备成分散片。分散片最显著特征是崩解时限短（<3 min）,进而充分发挥纳米结晶在提高溶出速率等方面的优势。以休止角、分散均匀性和片剂硬度为指标,考察了粉末直接压片法和湿法制粒压片法的可行性。最终确定水飞蓟宾纳米结晶分散片制备工艺为:以100片分散片计,分别将18.5 g水飞蓟宾纳米结晶粉末、14.4 g乳糖、1g CMS-Na和1g L-HPC过100目筛,在混匀后以10%PVP K30（以20%乙醇溶液配制）为黏合剂制软材,过16目筛筛分,60℃烘1.5 h,加入0.1 g硬脂酸镁,总混并压片。每片片重为0.35 g,以水飞蓟宾计为20 mg/片。所制备分散片光洁平整,硬度适中,可在3 min内完全崩解,满足《中国药典》（2020版）第四部通则相关要求。进行了水飞蓟宾纳米结晶分散片影响因素试验、加速试验和稳定性长期试验的考察。影响因素试验结果表明,高温、高湿和强光照射对水飞蓟宾纳米结晶分散片的外观性状、分散均匀性及含量没有显著影响;加速试验和长期试验中片剂外观光洁完整,能够在3 min内崩解完全,含量在90%-110%之间,各项考察指标均符合分散片的制剂学要求。本论文实现了纳米结晶制剂技术与传统剂型分散片的有序衔接,有利于促进纳米结晶制剂技术的推广与产业化应用。将纳米结晶制剂技术与喷干和冻干固化进行串联,实现了高稳定性固态纳米结晶的快速制备;将固态纳米结晶与分散片相结合,充分利用分散片的快速崩解与分散特性,进而充分发挥纳米结晶高溶解度和高溶出速率的潜在优势,实现了纳米结晶制剂技术与分散片剂型的有机结合。因时间原因,本课题尚未进行水飞蓟宾纳米结晶分散片的药物代谢动力学研究和药效学研究,在课题后续工作中,将继续完成本部分研究。