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背景:慢性肾脏病矿物质和骨异常(Chronic kidney disease-mineral and bone disorder,CKD-MBD)是血液透析患者的严重并发症之一,甲状旁腺素(Parathyroid hormone,PTH)、钙(Calcium,Ca)和磷(Phosphate,P)的紊乱及相关继发疾病可损害人体多个靶器官。近年来,诸多研究证实CKD-MBD表型有显著的预后价值,可用来识别血透患者CKD-MBD严重程度,如高Ca和/或高P外还具有高PTH的表型,与不良临床结果的风险显着增加有关。目前CKD-MBD治疗存在血P、血Ca、iPTH的控制达标率低、治疗不规范(包括药物剂量、治疗过程、监测)等问题。四诊合参是辨证论治的基本方法,舌脉在诊查疾病过程中占有极重要地位,但血透患者由于血管通路建立(最常见前臂动静内瘘成形术),导致脉象信息难以准确采集。因此,舌诊成为中医四诊信息中一个相对重要的客观指标。研究表明中医药治疗CKD-MBD不仅能改善临床症状,还能缓解西药的不良反应,延缓疾病的进展。但是,中医对CKD-MBD证候认识缺乏统一标准,中医药治疗有效性的作用机理尚未阐明。目的:通过多中心横断面调查的方法,运用DS01-B舌诊仪实现舌象的客观化采集,探讨CKD-MBD患者复合舌象特点及其辨证意义。并在分析血透患者中医舌象影响因素的基础上,探索维持性血透患者舌象特征与CKD-MBD表型的相关性,为中医药干预奠定基础。方法:收集2018年8月至2019年4月中国中医科学院望京医院、中国中医科学院广安门医院、中国中医科学院西苑医院血液净化中心维持性血透患者共366例。1.CKD-MBD标志物对临床结果的影响主要是由高于目标水平或低于目标水平所驱动,参照既往研究和指南,纳入iPTH、钙、磷高于或低于靶目标范围的患者共323例,采用无序多项Logit回归分析评估舌象数据之间的关联,分析CKD-MBD复合舌象的特点。2.纳入维持性血透患者366例,通过不同舌象的一般资料、实验值指标及CKD-MBD处方药物的差异比较,最大程度识别舌象相关的可能潜在“混杂因素”。经过不同舌象特征比较,对于有显著统计意义或具有临床意义的指标作为混杂因素和协变量纳入回归分析。3.为了确定舌象与血钙、血磷、iPTH水平之间的关联,分析了不同舌象血钙、血磷和iPTH水平比较,并观察不同血钙、血磷和iPTH水平分层的舌象分布规律。4.采用多因素Logistic回归分析探讨CKD-MBD表型与中医舌象的关联,我们定义了两种CKD-MBD表型的分类形式,分别为:(1)将CKD-MBD表型基于以下范围进行分类:全段甲状旁腺激素(iPTH)水平<150pg/mL(L,低)、150 至 300pg/mL(T,目标)和>300pg/mL(H,高);血 Ca水平<2.10mmol/L(L,低)、2.10 至 2.50mmol/L(T,目标)和>2.50mmol/L(H,高);和血P 水平<1.13mmol/L(L,低)、1.13 至 1.78mmol/L(T,目标)和>1.78mmol/L(H,高)。三组参数排列组合得到不同CKD-MBD表型。将频率数大于20的表型作为预测因素,舌象作为结局指标。(2)为了确定与临床相关的重要CKD-MBD表型,我们定义了其它分类形式:根据血Ca、血P、iPTH达标率将研究人群分组(分为4组,分别为:3项均达标组;2项达标组;1项达标组;3项均不达标组),将基于所有生物标志物(Ca、P、iPTH)的达标率的分组作为结局事件,采用Logistic回归的方法预测舌象相关因素。结果:研究一:维持性血液透析CKD-MBD患者舌象分布规律探讨1.CKD-MBD患者主要舌象为淡紫舌兼舌体胖、苔白厚腻,暗红舌兼腐腻苔或腐苔,淡红舌兼厚腻苔,较少患者表现为紫暗舌、红舌、灰黑苔。2.与非剥苔、无腐腻苔相比,剥苔、腐苔、腐腻苔更容易出现在暗红舌,P<0.1。与无腐腻苔相比,腻苔、腐腻苔更容易出现在淡紫舌,P<0.05;与白苔相比,黄苔更不容易出现在淡紫舌,P<0.05。与与非裂纹舌相比,紫暗舌不容易出现裂纹舌,P<0.05。3.根据无序多项Logit回归分析结果,结合既往研究文献,淡紫舌占43.0%,多提示脾肾亏虚浊瘀互结证;暗红舌及红舌占25.7%,多提示肝肾阴虚兼浊毒证;淡红舌占23.8%,多提示气阴两虚兼水湿或湿热证;紫暗舌占6.7%,多提示脾肾阳虚兼血瘀证。通过探讨复合舌象在CKD-MBD中辨证意义,可为“研究二”提供参考。研究二:维持性血透患者CKD-MBD表型与中医舌象的相关性研究1.表型最多的类别是目标Ca、高P、高PTH表型(占18.3%),其次分别为目标Ca、P、PTH表型(占11.7%)、单纯高P表型(占10.7%)、单纯低PTH表型(占9.3%)。Ca、P和iPTH中3项均达标患者占11.7%,2项达标患者占36.84%,1项达标患者占47.99%,3项均不达标患者占15.17%。2.CKD-MBD表型中3项均达标患者具有年龄较大,透析龄较短,原发病为糖尿病肾病比例低,血清白蛋白水平较低,透析充分性更好的临床特征。3项均不达标患者具有年龄较小,透析龄短,原发病为糖尿病肾病比例高,透析充分性相对不足的临床特征。3.通过血透血透患者舌象影响因素探讨发现,透析龄在舌色、有无裂纹;年龄在苔质的腐腻;性别在有无裂纹;透析频次在舌苔厚薄组间存在显著差异,诸上P<0.05。透前血肌酐及血清铁蛋白在舌色比较存在显著差异,P<0.05。血红蛋白在苔质腐腻、厚薄、有无剥苔比较存在显著差异,P<0.05。舌体胖瘦在透前血肌酐和尿素氮比较存在显著差异,P<0.05。裂纹舌在透前血肌酐和甘油三酯比较存在显著差异,P<0.05。4.CKD-MBD(血钙、血磷和iPTH)参数与血透患者舌象特征存在关联性,不同舌象钙、磷和iPTH水平及水平分组的舌象分布比较:瘀斑舌患者血清校正钙值显著高于非瘀斑舌(2.36±0.22 vs 2.25±0.20mmol/L,P<0.05),高钙血症组瘀斑舌比例较其它组别显著增多,裂纹舌、点刺舌比例在高钙组也显著增多,P<0.05。iPTH范围在300-600pg/ml 瘀斑舌比例略高于 iPTH 在 150-300pg/ml 及<150pg/ml 的组别,P<0.05。高磷及低磷组黄苔、黄白相兼苔比例增多,P<0.05。基于舌象反映“湿热、瘀血”是CKD-MBD高钙、高磷、高iPTH(300-600pg/ml)的重要证候特征,瘀血证与高钙、高iPTH最为相关,湿热证与高磷最为相关。5.通过Logistic回归分析,发现了几种与中医舌象相关的CKD-MBD表型:目标钙、磷、PTH表型(TTT表型),单纯高PTH表型,单纯高P表型,低钙、高磷、高PTH表型(LHH表型)。TTT表型患者紫暗舌发生率显著升高,黄白相兼苔及胖舌发生率显著下降,P<0.05;单纯高PTH表型紫暗舌发生率显著升高,裂纹舌发生率显著下降,P<0.05。LHH表型患者黄苔发生率显著升高,白苔发生率显著降低。单纯高P表型白苔发生率显著降低,P<0.05。6.LHH表型、单纯高P表型与苔色变化有关,结合既往研究,表明湿热证与LHH、单纯高P表型相关联。该人群相对年轻、透析龄较短。年轻患者食欲旺盛,饮食不节,而高磷、高蛋白食品多属肥甘厚味之品,以致困遏脾胃,升清降浊失司,三焦气机不畅,湿热内生。7.紫暗舌与老年群体、TTT表型及单纯高PTH表型相关,老龄透析患者多具有心血管疾病、骨折、死亡风险更高;更易存在多种共患疾病、虚弱、生活质量较低等特点。继发性甲旁亢(SHPT)进行性加重,甲状旁腺经历了弥漫性增生、早期结节到结节性增生,一直到发展成单结节(腺瘤样)腺体的过程。上述过程恰与中医“久病入络”、“癥瘕瘀滞”形成理论相合。结论:1.血透患者临床实际证候复杂多样,CKD-MBD患者复合舌象及其辨证也呈现复杂性趋势,CKD-MBD病属本虚标实之证,虚、瘀、浊是关键病理因素。2.透析患者舌象表现受多种因素影响,年龄、性别、透析龄、透析充分性,贫血以及铁代谢情况、微炎症状态、营养状态、脂代谢情况、CKD-MBD等可能是血透患者舌象特征的影响因素,其影响是多因素联合作用的结果。3.基于舌象反映“湿热、瘀血”是CKD-MBD高钙、高磷、高iPTH(300-600pg/ml)的重要证候特征,舌象可以一定程度预测CKD-MBD血钙、血磷、iPTH水平的情况。高P多提示湿热证,高钙、高iPTH(300-600pg/ml)与血瘀证关联密切,多提示脾肾气虚兼血瘀证。4.基于表型结果,“脾肾阳虚,血脉瘀滞”是CKD-MBD关键病机之一,尤其是老年、TTT表型、单纯高PTH表型患者。LHH表型、单纯高P表型与黄苔关联密切,结合既往研究提示高磷血症与湿热证最为相关。