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化疗是肿瘤治疗的主要途径。目前肿瘤的多药耐药和化疗引发的毒副作用,影响了化疗的临床疗效,因此克服肿瘤的多药耐药性(multidrug resistance, MDR)和化疗的增效减毒研究,是肿瘤治疗发展的新方向。本课题设计并合成多功能两亲性星形聚合物(以赖氨酸为桥连的聚乙二醇二维生素E琥珀酸酯衍生物),纳米载体具有显著的长循环、P-gp抑制作用和协同抗肿瘤功能,能显著地提高疏水性抗肿瘤药物的化疗疗效。本课题以阿霉素(DOX)为模型药物,以自合成星形聚合物为纳米材料,制备阿霉素纳米胶束。本论文主要对星形聚合物的合成及结构确证,阿霉素纳米胶束的制备和制剂学性质,细胞毒性和细胞摄取及机制,体内药动学和药效学行为进行研究,同时对阿霉素纳米胶束的口服吸收促进作用进行考察。以维生素E琥珀酸酯为疏水基团,聚乙醇为亲水基团,以赖氨酸为桥连,合成了不同亲水链的聚乙二醇二维生素E琥珀酸酯衍生物(mPEG2000-Lys-di-VES、mPEG5000-Lys-di-VES、mPEG2000-NH-Lys-di-VES)和聚乙二醇2000维生素E琥珀酸酯(简称TPGS2K)作为对照。采用1H-NMR确证了目标化合物的结构,同时采用芘荧光探针法测定自合成聚合物的临界胶束浓度,约为2μg/mL。且随着亲水链PEG含量增加,临界胶束浓度有所提高。以阿霉素为模型药物,以自合成的星形聚合物为纳米材料,制备阿霉素纳米胶束。以粒径和包封率为指标,对纳米胶束的制备工艺和处方进行了优化和筛选,确定采用薄膜水化法制备了阿霉素纳米胶束,并对胶束的制剂学性质进行了考察。结果表明,mPEG2000-Lys-di-VES(简称PLV2K-DOX)、mPEG5000-Lys-di-VES(简称PLV5K-DOX)、mPEG2000-NH-Lys-di-VES (PLV2K-NH2-DOX)、 TPGS2K-DOX和TPGS-DOX胶束的包封率分别为97.11%、96.81%、96.45%、91.68%和91.18%,粒径分别为13.26+2.86、16.4+2.70、34.1+0.90、11.10±0.10和13.5+2.44nm。不同载药的纳米胶束粒径均一,呈球形。由于PEG为亲水端,胶束的Zeta电位为0mV左右。DSC结果表明阿霉素可能包裹于胶束的疏水性内核中并以无定性状态分散在胶束中。采用透析法考察了阿霉素纳米胶束的体外释放,结果表明阿霉素纳米胶束的药物释放具有一定的pH依赖性,pH值越低释放越快,而在生理条件下缓慢释放,此种释放方式有利于肿瘤内部阿霉素的智能型释放。以MCF-7和MCF-7/Adr细胞为模型,对纳米胶束的细胞毒性、细胞摄取及摄取机制进行研究。体外细胞毒性实验表明自合成的纳米材料(PLV2K、PLV5K、 PLV2K-NH2、TPGS2K)均具有抗肿瘤的作用。在载体的协同作用下,阿霉素载药胶束在耐药的MCF-7/Adr细胞中呈现显著的细胞毒性,能较好地克服肿瘤的MDR。采用流式细胞仪和共聚焦显微镜技术评价了载药胶束在MCF-7/Adr细胞中摄取情况,结果表明阿霉素纳米胶束能显著提高DOX在耐药细胞的摄取。P-gp抑制实验表明自合成的纳米材料能抑制P-gp的活性且为P-gp ATPase的反竞争性抑制剂；阿霉素纳米胶束能避免P-gp识别且在纳米材料抑制P-gp作用协同下而显著增加药物的摄取。内吞抑制实验表明胶束以能量依赖的胞吞方式摄取,通过小窝蛋白介导、网格蛋白介导、非网格蛋白非小窝蛋白介导的内吞和巨胞饮中的一种或多种途径入胞。采用UPLC/MS/MS测定了DOX和各载药胶束在大鼠静注体内药动学,结果表明PLV2K-DOX、PLV5K-DOX、PLV2K-NH2-DOX、TPGS2K-DOX和TPGS-DOX胶束分别使DOX-Sol的t1/2由8.1h延长至183.8h、94.6h、181.6h、82.4h和42.0h,AUC(0-t)分别是DOX-Sol的10.4、7.5、5.1、7.2和4.9倍。表明阿霉素纳米胶束均能够提高阿霉素药时曲线下面积,增加药物在血浆中的循环时间,达到长循环的效果,从而能更好地使纳米胶束通过EPR效应分布到肿瘤区域,发挥疗效。体内药效学结果表明阿霉素纳米胶束能显著抑制Balb/C小鼠4T1鼠乳腺癌移植瘤的增长,同时降低毒副作用。PLV2K-DOX/PLV2K-NH2-DOX、TPGS-DOX的抑瘤率分别为62.92%、51.86%、56.95%,分别为DOX-Sol抑瘤率的2.17、1.80、1.97倍。人结肠癌细胞Caco-2摄取和转运结果表明PLV2K-DOX能显著增加DOX在Caco-2细胞的摄取和转运。PLV2K-DOX跨肠细胞膜转运的方式并非打开紧密连接而是以能量依赖的、网格蛋白介导的、小窝蛋白介导的和非小窝蛋白非网格蛋白介导的内吞和巨胞饮途径而主动转运。PLV2K-DOX的膜渗透率为35.75+2.30,是DOX的4.8倍(P<0.05)。这样阿霉素纳米胶束可显著提高药物的肠渗透性,进而提高阿霉素的口服生物利用度。大鼠口服PLV2K-DOX纳米胶束后,PLV2K-DOX的口服绝对生物利用度是DOX-Sol的5倍。从而表明基于PLV2K的纳米胶束是提高P-gp底物口服吸收的有效载体。