肿瘤酸度响应性阿霉素键合药物的制备与应用

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癌症正在成为人类死亡的最严重疾病之一。化疗是恶性肿瘤最常用也是最重要的治手段。但是,化疗药物对正常组织具有较大的毒副作用,且肿瘤组织容易产生耐药性。了解决上述问题,可以把抗肿瘤药物通过物理负载或化学键合的方法与高分子纳米载生行结合,以便使其更好地发挥疗效果。本文主要集中在化学键合阿霉素药物载体体勺研究。(1)聚(L-赖氨酸)-阿霉素键合药。用丁二酸酐(SA)和顺式乌头酸酐(CA)对阿素(DOX)进行修饰,分别得到非酸响应的SA-DOX(SAD)和酸响应的CA-DOXCAD)。通过SAD或CAD和端羧基的聚乙二醇单甲醚(mPEG-COOH),与脱除苄氧基保护的聚(L-赖氨酸)(PLL)之间的缩合反应,分别制得非酸响应的PLL-g-mPEG/SAD(?)响应的PLL-g-mPEG/CAD键合药。通过核磁共振氢谱(1HNMR)和红外光谱(FTIR)寸键合药的化学结构和药物键合量等进行表征。动态激光光散射(DLS)研究结果表两亲性的PLL-DOX键合药可以在pH=7.4的磷酸盐缓冲液(PB)中自组装形成稳定内米微粒。体外释放实验及噻唑蓝(MTT)检测等结果表明,PLL-g-mPEG/SAD在所列试的pH条件下只释放少量DOX,不具有酸响应特性,对HeLa细胞增殖抑制作用较而PLL-g-mPEG/CAD在生理条件(pH=7.4)下相对稳定,在弱酸性条件(pH=5.3,)下,CAD中酸响应的酰胺键能快速水解,释放出阿霉素分子,表现出较强的HeLa包增殖抑制效果。因此,PLL-g-mPEG/CAD为潜在的高效稳定负载以及肿瘤酸度响应释放活性药物分子的新型抗肿瘤药物。(2)多臂聚乳酸-羟基乙酸-阿霉素前药。通过阿霉素衍生物与多臂聚乳酸-羟基乙酸应而制备了酸响应性的多臂聚乳酸-羟基乙酸-阿霉素前药体系。我们选择了可生物降的聚酯材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)作为聚合物的疏水段,选择可以避免蛋(?)附的聚乙二醇(PEG)作为亲水段。聚合反应是以功能化的PEG作为大分子引发剂,(?)酸亚锡(Sn(Oct)2)为引发剂,引发乙交酯和丙交酯开环聚合。蒽环类抗肿瘤药物---霉素(DOX)作为模型药物担载到聚合物纳米粒子中。通过核磁共振氢谱(1H NMR)工外光谱(FTIR)等对键合药的化学结构和药物键合量等进行表征。动态激光光散射究结果表明,前药在PBS缓冲溶液中能自组装形成粒径大小合适的胶束。体外药物释数据表明阿霉素从前药中释放具有pH响应性。细胞实验证明了前药能有效的细胞内释可霉素,并抑制癌细胞增殖。
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