【摘 要】
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【研究背景】脓毒症（Sepsis）引起的急性肺损伤（ALI）是脓毒症常见并发症之一[1],脓毒症发生时肺组织易受攻击,可因此导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）,其主要的病理基础为广泛的肺泡上皮细胞和肺血管内皮损伤导致的富蛋白性肺水肿[2]。已有研究发现,抑制肺血管内皮细胞焦亡能够减轻脓毒症造成的肺组织损伤[3]。补体系统是免疫系统的重要组成部分[4],补体C3a是C3的裂解片段之一,C3a与受体C
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【研究背景】脓毒症（Sepsis）引起的急性肺损伤（ALI）是脓毒症常见并发症之一[1],脓毒症发生时肺组织易受攻击,可因此导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）,其主要的病理基础为广泛的肺泡上皮细胞和肺血管内皮损伤导致的富蛋白性肺水肿[2]。已有研究发现,抑制肺血管内皮细胞焦亡能够减轻脓毒症造成的肺组织损伤[3]。补体系统是免疫系统的重要组成部分[4],补体C3a是C3的裂解片段之一,C3a与受体C3a R结合后通过外源信号调节激酶（ERK1/2）促进ATP胞外释放,进一步通过ATP敏感受体P2X7促进炎症因子IL-1β胞外分泌以及炎性小体NLRP3的激活[5]。此外,C3a还能通过Cpb1-C3a-C3a R通路激活Casapse-11,从而加重内毒素导致的脓毒血症[6]。我们猜想脓毒症发生时C3/C3a表达水平升高并加重细胞焦亡与组织损伤,因此对脓毒症小鼠予以C3a R抑制剂,探究其对脓毒症急性肺损伤是否具有调控作用。【研究目的】建立小鼠脓毒症急性肺损伤模型,研究C3/C3a补体水平较正常小鼠是否具有差异。并且通过抑制C3aR抑制C3a-C3aR轴,研究是否能够通过抑制焦亡缓解脓毒症引起的炎症因子释放以及肺损伤。【研究方法】将小鼠随机分为Sham组、CLP组、CLP+PBS组、CLP+C3a Ra（C3a R抑制剂,SB290157）组及GSDMD-/-组,建立盲肠结扎穿刺脓毒症模型,C3aRa组于术后12、24、48h腹腔注射C3a R抑制剂。收集术后72h脾脏、肺组织及血浆进行免疫学实验,对比组织损伤差异,炎症因子以及焦亡相关蛋白表达水平的差异。此外进行为期72h生存分析,对比各组小鼠生存率及体重下降差异,评估C3a R抑制剂对脓毒症预后的影响。体外实验将小鼠肺血管内皮细胞随机分为LPS+ATP组、LPS+ATP+PBS组、LPS+ATP+C3a Ra组,分别进行干预后收集细胞总蛋白进行免疫印迹实验,对比焦亡相关蛋白的表达差异。【研究结果】1)脓毒症小鼠肺组织、脾脏组织的C3/C3a表达水平较正常小鼠升高。2)C3a Ra组小鼠肺组织损伤程度较CLP及GSDMD-/-组轻,C3aRa组小鼠外周血与组织内IL-1β、IL-18水平较CLP及GSDMD-/-组下降。C3a Ra组小鼠生存状态明显优于CLP组和GSDMD-/-组。3)C3a Ra组小鼠肺组织总蛋白中NLRP3、Caspase-1及GSDMD表达水平下降。4)小鼠肺血管内皮细胞予以C3a R抑制剂后Caspase-11表达水平明显低于单纯LPS+ATP干预组。【研究结论】脓毒症小鼠体内C3/C3a补体水平升高。而抑制C3a-C3a R补体轴后可抑制肺血管内皮细胞焦亡,缓解脓毒症造成的急性肺损伤,降低全身炎症因子水平。
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