[研究背景]以糖脂代谢异常为核心的代谢性疾病已成为威胁全人类的公共健康问题,寻找预警标志物及干预靶点对其防治有重要意义。衰老、线粒体功能障碍及氧化应激与糖脂代谢异常密切相关,但目前关于衰老、线粒体功能障碍及氧化应激指标对糖脂代谢异常的预测作用的人群研究较少,结果不一致,且缺乏中国人群的研究证据。不同个体代谢性疾病的风险及对干预的反应具有高度异质性,因此代谢性疾病风险分层及个体化管理对患者临床结局的优化至关重要,目前亦无研究探索衰老、线粒体功能障碍及氧化应激指标对糖脂代谢异常风险分层及个体化管理的作用。[研究目的]首先探索衰老、线粒体功能障碍及氧化应激指标（外周血白细胞端粒长度[LTL]、线粒体DNA拷贝数[mtDNAcn]、8脱氧鸟苷[8-OHdG]、超氧化物歧化酶[SOD]、谷胱甘肽还原酶[GR]、肿瘤坏死因子-α[TNF-α]、白介素-6[IL-6]）对中国人群未来2型糖尿病（T2D）发生风险的预测价值;进一步将糖代谢异常扩展为以糖脂代谢异常为核心的代谢综合征,探索上述指标对中国人群的代谢综合征（MS）及其组分诊断的价值;最后通过糖脂代谢指标聚类所获得的代谢亚型,构建代谢新分型,通过比较临床生化指标、心脏代谢性疾病患病率及发病率的差异,分析代谢亚型对用药与衰老、线粒体功能障碍及氧化应激指标关联的影响,来探索其对代谢性疾病风险分层及个体化管理的价值。[研究方法]三部分研究的研究对象如下（均来自于同一自然人群队列）1、通过前瞻性研究,纳入193名基线非糖尿病者,3-6年后进行第2次随访。2、通过横断面研究,纳入533名研究对象,采用根据亚洲人群对腰围进行调整的 NCEP ATPⅢ（2004）标准诊断 MS。3、通过横断面研究,纳入1083名研究对象。以BMI、WC、HC、TG、HDL-C、Glu-AUC（2hOGTT血糖曲线下面积）、ISIM（Matsuda胰岛素敏感性指数）、ISSI-2（胰岛素敏感性-分泌指数-2）作为聚类变量,经过数据预处理共有910名研究对象的数据纳入统计分析,进行K均值聚类,获得3种代谢亚型。进行2小时OGTT测定0、30、60和120分钟的血糖、胰岛素和C肽,计算ISIM、ISSI-2。通过24小时饮食问卷调查采集饮食数据。通过实时qPCR进行外周血LTL与mtDNAcn测定以及通过ELISA测定血清8-OHdG、SOD、GR、TNF-α和IL-6。[研究结果]1、第一部分:经过6年的中位随访时间,48人进展为T2D（进展组）,145人未进展（未进展组）。与未进展组相比,进展组的LTL（校正年龄后）缩短（p=0.001）、TNF-α升高（p=0.004）。校正混杂因素后,基线LTL每缩短1个标准差（SD）,T2D发生风险增加67.8%（OR for+1SD of LTL=0.313,p=0.008）。基线的饮食核黄素和硫胺素摄入量与基线LTL对T2D发生风险的交互作用显著。以核黄素和硫胺素摄入量的中位数分层进行亚组分析发现,在高核黄素摄入组,基线LTL每缩短1个SD,T2D 发生风险增加 71.8%（OR[+1SD][95%CI]=0.282[0.073,0.871],p=0.041）;在低核黄素摄入组两者的关联无统计学意义（p=0.225）。在高硫胺素摄入组两者的关联无统计学意义（p=0.503）;在低硫胺素摄入组,基线LTL每缩短1个SD,T2D发生风险增加 45.9%（OR[+1SD][95%CI]=0.282[0.012,0.595],p=0.046）。2、第二部分:有 286 人（53.7%）患 MS（MS 组）,非 MS 组共 247人（46.3%）。MS组血清SOD活性低于非MS组（p=0.001）,且随着MS组分数目增加,血清SOD活性呈线性下降趋势（p=0.031）。校正混杂因素后,血清SOD活性与MS独立相关（OR[95CI%]0.750[0.576-0.978],p=0.034）。以 SOD 活性为自变量,MS 为因变量,ISIM和ISSI-2为中介变量的中介效应模型显示SOD活性与MS的关联中的3个路径的间接效应及直接效应均显著。3、第三部分:Cluster 1、2和3的样本量分别为257（28.2%）、300（33.0%）和353（38.8%）。Cluster 1糖代谢异常与胰岛β细胞功能下降最突出;Cluster 2肥胖、脂代谢异常和胰岛素抵抗最突出;Cluster 3最趋于“健康”。Cluster 3的代谢性疾病患病率及发病率均最低;Cluster 1的T2D患病率最高（p<0.001）;Cluster 2 的高尿酸血症（p=0.014）和 NAFLD（p<0.001）患病率最高。Cluster1和2的T2D和HTN的3-6年后发病率显著高于Cluster3（p均<0.001）。3种代谢亚型的血清TNF-α和SOD有显著差异（p=0.029;p=0.004）。校正年龄、BMI、HbA1c、其他口服降糖药应用后,Cluster 2中未应用二甲双胍或α糖苷酶抑制剂的T2D患者血清IL-6显著高于应用二甲双胍（p=0.001）或α糖苷酶抑制剂（p=0.004）的T2D患者,而在Cluster1中该现象消失。校正性别、年龄、BMI和HbA1c后Cluster2 和 Cluster3中mtDNAcn与ISIM显著正相关（R=0.24,p=0.003;R=0.19,p=0.003）,而在 Cluster 1 中两者关联消失（R=-0.01,p=0.94）。[研究结论]1、LTL缩短对T2D发生风险增加有独立早期预警作用,饮食核黄素摄入量增多或硫胺素摄入量减少可放大LTL缩短对T2D发生的促进作用。2、血清SOD活性下降是TG升高以及MS患病可能性增加的独立预测因素。胰岛素敏感性下降与胰岛β细胞功能障碍可能共同且部分介导SOD活性下降导致的MS的发生。3、基于8种糖脂代谢指标在中国人群可鉴定3种代谢亚型,构建了糖脂代谢新分型。不同代谢亚型的多种代谢性疾病患病率及发病率有显著差异,二甲双胍或α糖苷酶抑制剂对不同代谢亚型的T2D患者IL-6的抑制作用有显著差异,代谢亚型可亦显著影响mtDNAcn与胰岛素敏感性的关联,提示代谢亚型对中国人群代谢性疾病风险分层以及个体化管理具有指导意义。[研究背景]寻找T2D的早期预警标志物及干预靶点有助于预防或延缓T2D发生。衰老、线粒体功能障碍、氧化应激与T2D密切相关。但目前关于衰老、线粒体功能障碍及氧化应激指标对T2D的早期预测作用的前瞻性研究较少,且结果存在争议,尚缺乏中国人群的证据。[研究目的]通过前瞻性研究探索衰老、线粒体功能障碍及氧化应激指标（LTL、mtDNAcn、8-OHdG、SOD、GR、TNF-α、IL-6）对中国人群未来T2D发生风险的预测作用。[研究方法]本研究纳入193名基线非糖尿病者,3-6年进行第2次随访。基线与随访时均进行2小时75g OGTT测定0、30、60和120分钟的血糖、胰岛素和C肽。计算ISIMISSI-2。通过24小时饮食问卷调查采集饮食数据。通过实时qPCR测定基线的LTL 与 mtDNAcn,通过 ELISA 测定基线的血清 8-0HdG、SOD、GR、TNF-α、IL-6。[研究结果]1、经过6年的中位随访时间,48人进展为T2D（进展组）,145人未进展（未进展组）。基线时,进展组的男性比例更高、年龄更大、肥胖和超重比例更高、糖尿病前期的比例更高、UA更高、HDL-C更低、HbA1c及OGTT每个时间点的血糖均更高、ISIM、ISSI-2 和 oDI-30 均更低;LTL（校正年龄后）缩短（p=0.001）、TNF-α升高（p=0.004）。2、校正混杂因素后,基线TNF-α与6年后FPG（r=0.23,p<0.001）、HOMA2-IR（r=0.21,p=0.003）、ISIM（r=-0.23,p=0.034）、ISSI-2（r=-0.26,p<0.001）及oDI-30（r=-0.33,p<0.001）独立相关;基线LTL每缩短1个SD,T2D发生风险增加67.8%（OR for+1 SD of LTL=0.313,p=0.008）。3、基线的饮食核黄素和硫胺素摄入量与基线LTL对T2D发生风险的交互作用显著。以核黄素和硫胺素摄入量的中位数分层的亚组分析发现:在高核黄素摄入组,基线LTL每缩短1SD,T2D发生风险增加 71.8%（OR[+1SD][95%CI]=0.282[0.073,0.871],p=0.041）;在低核黄素摄入组两者的关联无统计学意义（p=0.225）。在高硫胺素摄入组两者的关联无统计学意义（p=0.503）;在低硫胺素摄入组,基线LTL每缩短1个SD,T2D发生风险增加45.9%（OR[+1SD][95%CI]=0.282[0.012,0.595],p=0.046）。[研究结论]TNF-α是空腹血糖、胰岛素敏感性及β细胞功能的独立预测因素;LTL缩短对T2D发生风险增加有独立早期预警作用;饮食核黄素摄入量增多或硫胺素摄入量减少可放大LTL缩短对T2D发生的促进作用。[研究背景]衰老、线粒体功能障碍及氧化应激与MS密切相关,但人群研究结果并不一致,且大多来自于西方国家,鲜有中国人群数据。中国人群与其他人群在体型以及糖脂代谢有一定差异,MS的诊断标准切点亦不同,其他研究结果对中国人群的借鉴意义有待商榷。此外,既往研究未校正衰老、线粒体功能障碍及氧化应激的相互影响以及饮食营养成分。[研究目的]通过横断面研究,探索LTL、mtDNAcn、8-OHdG、SOD和GR与MS及其组分的关联,寻找对MS诊断有价值的标志物。[研究方法]本研究纳入533名研究对象,进行2hOGTT测定0、30、60和120分钟的血糖、胰岛素和C肽,计算ISIM、ISSI-2。通过24小时饮食问卷调查采集饮食数据。通过实时qPCR进行外周血LTL与mtDNAcn测定,通过ELISA测定血清8-OHdG、SOD和GR。采用根据亚洲人群对腰围进行调整的NCEP ATPⅢ（2004）标准诊断MS。[研究结果]1、有286人（53.7%）患 MS（MS组）,非MS组共 247 人（46.3%）。与非MS组相比,MS组的男性比例、年龄、BMI、WC、HC、SBP、DBP、HbA1c、OGTT各个时间点的血糖、UA、TG、LDL-C、HOMA-IR 更高,HDL-C、ISIM和ISSI-2 更低（p 均<0.01）。MS组血清SOD活性低于非MS组（p=0.001）。随着MS组分数目增加,血清SOD活性呈线性下降趋势（p=0.031）。2、校正混杂因素（性别、年龄、BMI、WC、SBP、DBP、HbA1c、OGTT各个时间点的血糖、UA、HDL-C、LDL-C、ISIM、ISSI-2、饮食成分[总热量、脂肪、维生素A、维生素C、维生素E、锌、硒、锰]、LTL、mtDNAcn、8-OHdG和GR）后,血清SOD活性与TG仍显著负相关（r=-0.30,p<0.001）。3、校正上述混杂因素后,血清SOD活性与MS仍独立相关（OR[95CI%]0.750[0.576-0.978],p=0.034）,但在校正ISIM 与ISSI-2后,但p值明显增大,提示ISIM和ISSI-2可能为两者关联的中介变量。中介效应分析显示SOD活性与MS的关联的3个路径的间接效应及直接效应均显著。[研究结论]血清SOD活性下降对TG升高以及MS患病可能性增加有独立预测作用。胰岛素敏感性下降与β细胞功能障碍可能共同且部分介导SOD活性下降导致的MS发生。[研究背景]具有不同代谢特征的个体出现心脏代谢性疾病的风险以及干预措施效果均有差异,对人群进行风险分层以识别高危群体,并根据治疗反应的不同进行个体化管理或干预,对患者临床结局的优化有重要意义。代谢亚型的基本定义为根据个体的代谢特征或表型特征将人群分成多个亚组。近年来越来越多研究显示代谢亚型有助于代谢性疾病风险分层,并可帮助筛选可能从干预中获益更大的人群以实现个体化管理。但研究均来自于西方人群,尚缺乏中国人群的数据。[研究目的]在中国自然人群队列中基于糖脂代谢指标聚类获得不同的代谢亚型,构建糖脂代谢新分型,通过比较临床生化指标、心脏代谢性疾病患病率及发病率的差异以及分析代谢亚型对用药与衰老、线粒体功能障碍及氧化应激指标关联的影响,探索代谢亚型对代谢性疾病风险分层及个体化管理的价值。[研究方法]通过横断面研究,纳入1083名志愿者,进行2小时OGTT测定0、30、60和120分钟的血糖、胰岛素和C肽,计算ISIM、ISSI-2。通过24小时饮食问卷调查采集饮食数据。其中565名志愿者通过实时qPCR进行LTL与mtDNAcn测定,通过ELISA测定血清8-OHdG、SOD、GR、TNF-α和IL-6。以 BMI、WC、HC、TG,HDL-C,Glu-AUC、ISIM、ISSI-2作为聚类变量,经过数据预处理共有910名研究对象纳入统计分析,进行K均值聚类,获得3个代谢亚型。[研究结果]1、不同代谢亚型聚类变量分布特征:Cluster 1糖代谢异常与胰岛β细胞功能下降最突出;Cluster 2人群肥胖、脂代谢异常和胰岛素抵抗最突出;Cluster3是最趋于“健康”的代谢亚型。2、不同代谢亚型的临床生化指标均有显著差异:Cluster 1、2和3的样本量分别为 257（28.2%）、300（33.0%）和 353（38.8%）。Cluster1的男性比例、年龄、OGTT各个时间点的血糖、Glu-AUC、HbA1c、ACR、BUN、铁蛋白最高,HOMA2-beta、ISSI-2、oDI-30最低;Cluster 2的BMI、肥胖比例、WC、HC、WHR、基础代谢率、身体年龄、身体脂肪比例、内脏指数、内脏脂肪指数、SBP、DBP、UA、肝胰岛素抵抗指数、TG、TG/HDL、hsCRP最高,ISIM最低;Cluster3的上述临床生化指标均处于最趋近“健康”状态。3、不同代谢亚型的代谢性疾病患病率及发病率有显著差异:Cluster 3的代谢性疾病患病率及发病率均最低。Cluster 1的T2D患病率最高（p<0.001）;Cluster 1和2的HTN及血脂异常患病率均显著高于Cluster3（p均<0.001）。Cluster2的高尿酸血症患病率高于Cluster1和3（p=0.014）。Cluster2的NAFLD患病率最高,Cluster3最低（p<0.001）。Cluster1和2的T2D和HTN的发病率显著高于 Cluster 3（p<0.001;p=0.004）。4、不同代谢亚型的衰老、线粒体功能障碍及氧化应激指标:血清TNF-α和SOD有显著差异（p=0.029;p=0.004）。Cluster1的TNF-α显著高于Cluster 3（Adjusted p=0.031）,Cluster 2的SOD活性显著低于Cluster3（Adjusted p=0.004）。5、代谢亚型对口服降糖药对T2D患者的衰老、线粒体功能障碍及氧化应激指标的作用的影响:校正年龄、BMI、HbA1c及其他口服降糖药应用后,Cluster1中应用二甲双胍（Adjusted p=0.094）或α糖苷酶抑制剂（Adjusted p=0.687）的T2D患者与未应用的T2D患者的IL-6无统计学差异,而Cluster 2中未应用二甲双胍或α糖苷酶抑制剂的T2D患者血清IL-6显著高于应用二甲双胍（Adjusted p=0.001）或α糖苷酶抑制剂（Adjusted p=0.004）的T2D患者。6、代谢亚型对衰老、线粒体功能障碍及氧化应激指标与临床指标关联的影响:线性回归分析（校正性别、年龄、BMI和HbA1c）显示代谢亚型与mtDNAcn对ISIM的交互作用显著。根据代谢亚型分层的亚组分析发现Cluster 2和Cluster 3中mtDNAcn与ISIM显著正相关（R=0.24,p=0.003;R=0.19,p=0.003）,而在 Cluster1中mtDNAcn与ISIM的关联则消失（R=-0.01,p=0.94）。[研究结论]本研究在中国人群基于8种糖脂代谢指标鉴定了 3种代谢亚型,发现不同代谢亚型的多种代谢性疾病患病率及发病率有显著差异,应用二甲双胍或α葡萄糖苷酶抑制剂对不同代谢亚型T2D患者的IL-6的抑制作用有显著差异,代谢亚型可亦显著影响mtDNAcn与胰岛素敏感性的关联,提示代谢亚群对中国人群代谢性疾病的风险分层以及个体化管理具有指导意义。