以活性天然产物为先导化合物,对其进行合成或结构修饰是发现抗肿瘤药物的重要途径之一。鬼臼毒素类化合物、喜树碱类化合物和毛兰素类化合物是植物界分布很广的三大类抗肿瘤天然产物。本论文的研究工作主要是围绕这三类天然产物展开。综述了迄今为止天然二苯乙基类化合物的研究进展,具体从结构类型,植物来源、全合成、结构修饰及生物活性研究等方面来阐述,希望为二苯乙基类化合物药物设计与开发提供一定的参考。为了寻找更加高效低毒和良好水溶性的鬼臼毒素类药物,本章主要进行了如下的设计与合成：(1)考虑到生物素具有较好的水溶性以及在人体内具有的特殊生理作用,以不同链长连接基把生物素接到鬼臼毒素上,合成了14个生物素鬼臼毒素酯化物。其中以4β直接相连接、4’甲氧基取代的化合物27(IC50=0.13-0.84μM)活性最好。(2)考虑到葡萄糖代谢用于癌症的靶向治疗,以及HDAC抑制剂被用于抗癌药物的研究与开发,合成了21个4p-三唑葡萄糖基鬼臼毒素衍生物,其中化合物59(IC50=01.80-4.36μM)和65(IC50=0.59-2.90μM)表现出较强的细胞毒活性,表明葡萄糖基的取代、丁酰化的糖基、连接链的长度以及C-4’位的取代对活性都有影响。(3)为了进一步研究不同糖基(半乳糖、甘露糖和木糖)、连接链长度、E环上C-4’位的取代,以及在C4位上引入大的糖基基团和D环改变时的影响,合成了22个4β三唑糖基鬼臼毒素衍生物,只有化合物100(IC50=2.85-7.28μM)和113(IC50=0.67-7.41μM)显示较好的细胞毒活性。(4)进一步研究丁酰基糖苷(半乳糖、甘露糖和木糖)的影响,合成了40个丁酰化糖基鬼臼毒素衍生物,其中活性最好的化合物144(IC50=0.49-6.70μM).167(IC50=0.14-1.65μM).170(IC50=0.60-1.42μM).180(IC50=0.61-1.69μM).结构含有直接连接的丁酰化D-半乳糖、4’位羟基取代和α-糖端基构型。(5)利用Click反应合成双官能团的16个二聚4β三唑鬼臼毒素衍生物。细胞毒活性均较弱,只有化合物208(IC50=0.43-3.50μM)显示最高的活性,结构含丁酰糖、β-糖端基构型及4’位是甲氧基取代,进一步说明4’-OCH3对保持活性是有作用的。为了提高喜树碱的水溶性,降低其毒副作用,考虑喜树碱20位羟基并非活性必需基团可对其进行改造,以及生物素具有较好的水溶性和在人体内具有的特殊生理作用,以不同链长连接基把生物素接到喜树碱上,合成了12个生物素喜树碱类衍生物。这个类型化合物有一定的细胞毒活性,其中10-羟基取代,延长链生物素-喜树碱37(IC50=0.34-1.85μM)和10-羟基取代和7-乙基取代,延长链生物素-喜树碱39(IC50=0.23-1.48μM)活性最好。为了提高毛兰素的水溶性,寻找更加高效和良好水溶性的毛兰素类药物,本章主要进行了如下的设计与合成：(1)考虑在酚羟基上引入丁二酸、生物素等水溶性很好且在人体内有特殊作用的分子,以不同的链长合成了11个毛兰素类衍生物。其中毛兰素半酯11(IC50=48-62μM)和延长链的生物素-毛兰素酯化物14(IC50=26-30μM）的活性最好。(2)考虑在酚羟基上引入糖基和特殊作用的丁酰化糖基,合成了30个毛兰素及类似物糖苷物,其中丁酰化阿拉伯糖昔毛兰素33e(IC50=0.23-0.25μM).丁酰化木糖苷毛兰素33f(IC50=0.48-0.91μM).毛兰素葡萄糖苷36a(IC50=1.5-2.9μM)和毛兰素甘露糖糖苷36c(IC50=1.7-2.8μM)有较明显的细胞毒活性。