【摘 要】
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研究背景:一直以来,恶性肿瘤是影响人类生命健康的重大疾病之一。面对如此严峻的挑战,科学家们针对肿瘤治疗的研究也取得不断突破。近年来作为新兴抗肿瘤免疫治疗药物的溶瘤病毒越来越受到人们的关注。溶瘤病毒可以直接感染并裂解肿瘤细胞,并释放肿瘤抗原激活抗肿瘤免疫应答。但是,肿瘤对溶瘤病毒治疗的耐受性极大的限制了溶瘤病毒的抗肿瘤效果。因此探索肿瘤细胞对溶瘤病毒治疗耐受的机制,寻找限制溶瘤病毒感染复制的影响因子
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研究背景:一直以来,恶性肿瘤是影响人类生命健康的重大疾病之一。面对如此严峻的挑战,科学家们针对肿瘤治疗的研究也取得不断突破。近年来作为新兴抗肿瘤免疫治疗药物的溶瘤病毒越来越受到人们的关注。溶瘤病毒可以直接感染并裂解肿瘤细胞,并释放肿瘤抗原激活抗肿瘤免疫应答。但是,肿瘤对溶瘤病毒治疗的耐受性极大的限制了溶瘤病毒的抗肿瘤效果。因此探索肿瘤细胞对溶瘤病毒治疗耐受的机制,寻找限制溶瘤病毒感染复制的影响因子,对提高溶瘤病毒的肿瘤治疗效果尤为重要。研究报道,I型干扰素（IFN-I）可以诱导干扰素刺激基因（ISGs）的表达来抑制病毒的复制和传播。在这些ISGs中,2’-5’腺苷酸合成酶（OASs）基因和鸟苷酸结合蛋白（GBPs）基因是抗病毒天然免疫反应的重要组成部分。其中OASs具有合成2’-5’腺苷酸并激活RNase L以诱导病毒RNA降解的能力,从而阻断病毒复制。GBP鸟苷酸结合蛋白属于IFN诱导的GTP酶,可保护宿主抵抗入侵的病原体。本研究希望通过构建oHSV-1肿瘤耐药模型来研究影响溶瘤病毒耐受的因子。目的:本研究旨在通过对小鼠前胃癌抵抗型细胞（MFC-R）进行分析研究,探索肿瘤细胞对oHSV-1感染耐受的潜在效应或机制,为oHSV-1免疫疗法的研究提供潜在靶点,为提高oHSV-1的疗效提供新的理论依据。方法:1.病毒噬斑实验检测病毒滴度和蛋白免疫印迹法检测病毒蛋白的表达水平,探究oHSV-1 T1012G在MFC和MFC-R细胞中的复制情况。2.RT-qPCR检测OASs和GBPs的mRNA的表达水平,研究MFC和MFCR细胞在oHSV-1 T1012G感染前后OASs和GBPs的表达差异。3.使用siRNA干扰技术敲减MFC-R细胞中OASs或GBPs的表达,用RTqPCR检测敲减效率,病毒噬斑实验检测病毒滴度,研究敲减OASs或GBPs的表达对oHSV-1 T1012G复制的影响。4.RT-qPCR检测Ruxolitinib处理后MFC-R细胞中OASs和GBPs的mRNA的表达水平。采用病毒噬斑实验检测溶瘤病毒滴度,蛋白免疫印迹法检测病毒蛋白的表达和细胞杀伤试验检测MFC-R细胞活性,研究Ruxolitinib预处理是否影响oHSV-1 T1012G的复制以及是否影响oHSV-1 T1012G对MFC-R细胞的杀伤效果。5.在小鼠体内试验中,探究Ruxolitinib与oHSV-1 T2850联合使用的抗肿瘤效果。构建荷瘤小鼠模型、测量肿瘤体积评估溶瘤效果,RT-qPCR检测肿瘤组织中oHSV-1病毒mRNA的表达水平。结果:1.与MFC细胞相比,oHSV-1 T1012G在MFC-R细胞中的病毒滴度减低和病毒蛋白表达水平下调。2.与MFC细胞相比,MFC-R细胞中OASs和GBPs的本底表达水平上调;oHSV-1 T1012G感染后,MFC和MFC-R细胞中OASs和GBPs在不同感染时间的表达呈动态变化,但MFC-R细胞中的OASs和GBPs处于较高表达水平。3.在MFC-R细胞中敲低OASs或GBPs的表达水平可提高oHSV1 T1012G的病毒滴度。4.Ruxolitinib可以抑制MFC-R细胞中OASs和GBPs的表达;Ruxolitinib处理可促进oHSV-1 T1012G在MFC-R细胞中的病毒复制,增加oHSV-1 T1012G滴度和上调病毒蛋白表达;Ruxolitinib处理可促进oHSV-1 T1012G对MFC-R细胞的杀伤作用。5.在小鼠体内实验中,与Ruxolitinib联合使用促进oHSV-1 T2850的抗肿瘤效果。结论:溶瘤病毒耐药模型MFC-R细胞中OASs和GBPs的过表达是导致MFC-R细胞及其肿瘤对溶瘤病毒耐药的机制之一。Ruxolitinib通过阻断JAK/STAT信号通路进而下调OASs和GBPs的表达,与溶瘤病毒联合使用可以增强溶瘤病毒对MFC-R肿瘤的溶瘤效果。综上,OASs和GBPs可以作为溶瘤病毒与Ruxolitinib联合治疗肿瘤的潜在靶点。
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