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第一部分:10-17岁儿童青少年患者奥氮平的群体药代动力学剂量优化研究目的奥氮平是常用的非典型抗精神病药,在成人中由于其安全性和有效性,已被广泛用于治疗各种类型的精神病。因伦理和管理问题,儿童用药开发面临很大的挑战,奥氮平用于中国儿童和青少年,属于超说明书用药。目前已有不同人群奥氮平群体药代动力学（Population pharmacokinetic,PPK）模型报道,然而,针对中国儿童和青少年这一特殊人群的药代动力学特征未见描述。因此,本研究拟利用群体药代动力学,找出影响奥氮平药代动力学参数的相关因素,并通过仿真优化给药方案,利用数据外推推荐儿科人群用药信息,为临床用药给予一定参考。方法回顾性收集2019年-2021年广州医科大学附属脑科医院经奥氮平治疗的10-17岁精神科住院患者的治疗药物监测数据,收集患者人口统计学特征和合并用药等信息,建立PPK模型。最终模型通过拟合优度图、自举法和正态化预测分布误差检验进行模型的验证和评估。根据显著影响的协变量,临床常用日剂量方案（5,10,15和20 mg/d）,以达到国外AGNP（Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie）指南奥氮平治疗窗为目标,进行模型仿真。结果收集了151名儿童青少年（10-17岁）的257例次奥氮平血药浓度信息,建立了一级吸收一房室模型,经验证该模型稳定有效、预测性能良好。系统清除率和表观分布容积的群体典型值分别为15.4 L/h,322 L。最终模型表明性别和合并丙戊酸是影响奥氮平体内清除率的显著协变量,将患者按照显著协变量分为男生合并丙戊酸,男生未合并丙戊酸,女生合并丙戊酸,女生未合并丙戊酸四类。根据仿真结果发现,未合并丙戊酸时,与女生患者相比,男生患者清除率高55.08%（P＜0.05）。与男生未合并丙戊酸患者相比,男生合并丙戊酸患者清除率高26.84%（P＜0.05）,而与女生未合并丙戊酸患者相比,女生合并丙戊酸患者清除率高28.03%（P＜0.05）。无论是否合并丙戊酸,女生患者日剂量超过10 mg/d时,可达到治疗窗,而男生患者日剂量则需15 mg/d以上。结论本研究建立了奥氮平在儿童青少年精神科患者中的药代动力学模型,确定了显著影响奥氮平清除率的因素。临床使用时,若需达到治疗窗,男生儿童青少年患者每日推荐剂量方案在15 mg以上,女生儿童青少年患者每日推荐剂量方案至少达到10 mg,可为临床儿童青少年用药方案提供一定参考。第二部分:基于群体药代动力学的老年人漏服奥氮平补服剂量研究目的老年精神疾病患者在治疗过程中,漏服剂量是一个普遍问题,因此,如何合理的制定漏服补救方案,对临床有效治疗具有一定的现实意义。本研究拟建立老年患者服用奥氮平的群体药代动力学（Population pharmacokinetic,PPK）模型,探讨影响奥氮平药代动力学参数的相关因素,研究漏服场景,提供补服方案,并进一步验证奥氮平漏服后补服的给药方案的重要意义。方法回顾性收集2019年-2020年广州医科大学附属脑科医院经奥氮平治疗的精神科住院老年患者（≥65岁）的治疗药物监测（Therapeutic drug monitoring,TDM）数据。采用非线性混合效应模型（Nonlinear mixed effects modeling,NONMEM）建立老年人奥氮平PPK模型,考察协变量（如人口统计学资料、合并用药、肝肾功能等指标）对奥氮平清除率和表观分布容积的影响。拟合优度图、自举法和正态化预测分布误差检验,对最终模型进行验证及评价。以每晚21点口服10 mg、15 mg和20 mg为模拟给药方案,设计一次漏服、连续二次和三次漏服3个场景。应用NONMEM软件对患者不同方案进行仿真,评估不同漏服情况对奥氮平血药浓度的影响,并设计相应的补救方案。仿真策略采取患者在漏服后想起时立即服用一次原常规剂量,然后在下次计划时间服用补服剂量,随后按原方案执行。补服分为两次补服和一次补服,以血药浓度能迅速回到未漏服时的稳态浓度水平,考察相应的最佳补服剂量,补救剂量可最小精确到2.5 mg（临床规格5 mg的一半和10 mg的四分之一）。结果收集了140名老年患者的474个奥氮平血药浓度信息,建立了一级吸收的一房室模型。系统清除率和表观分布容积的群体典型值分别为18 L/h和785 L。未发现显著协变量,最终模型验证和预测结果表明模型的稳定性和预测性能良好。仿真结果表明,三种剂量方案下稳态浓度较低,如果出现漏服,低于治疗窗下限的风险可能升高,其疗效可能受到影响。若漏服后,不采取补救方案,需要约7天才能恢复原稳态浓度水平,故推荐采取补救措施。两次补服策略下,随着延迟时间的增加,第二次补服剂量逐渐减少。10 mg漏服一、二、三次和15 mg的漏服一次晚服12 h内的理论补服剂量较小,而研究中15 mg的漏服一次的晚服13-24 h,漏服二次以上场景和20 mg的所有漏服场景,这些方案下的补服剂量单次服用超过20 mg,日剂量超过30 mg,该剂量不符合临床实际用量。结论患者发生漏服,不宜一次补服漏服剂量,推荐采取两次补服。患者应根据漏服时想起时间,补服对应剂量。其中10 mg漏服一、二、三次和15 mg的漏服一次晚服12 h内场景均可采取补服措施。15 mg的漏服一次晚服13-24 h,漏服两次及以上和20 mg的漏服场景因补服剂量较大,不建议患者进行补服,可于下次给药时间按原剂量方案服药。根据临床实际应用情况,需在遵医嘱和医生评估下给予最终的推荐剂量。