【摘 要】
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研究背景及目的:物质成瘾,又称物质使用障碍,是一种慢性复发性脑病,物质成瘾患者表现出反复强迫性使用物质的行为,这不仅直接损害了患者生理健康和生活,还会造成严重的社会治安问题。制约物质成瘾患者治疗的一个重要原因是难以控制的高复吸率。物质相关线索是诱导复吸的重要因素,而获得物质的特定环境（耦联物质的环境记忆）是最主要的物质相关线索之一。因此阐明耦联物质环境记忆形成的神经生物学机制,对于治疗物质成瘾具有
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研究背景及目的:物质成瘾,又称物质使用障碍,是一种慢性复发性脑病,物质成瘾患者表现出反复强迫性使用物质的行为,这不仅直接损害了患者生理健康和生活,还会造成严重的社会治安问题。制约物质成瘾患者治疗的一个重要原因是难以控制的高复吸率。物质相关线索是诱导复吸的重要因素,而获得物质的特定环境（耦联物质的环境记忆）是最主要的物质相关线索之一。因此阐明耦联物质环境记忆形成的神经生物学机制,对于治疗物质成瘾具有重要的理论意义和临床价值。吗啡是临床中被广泛用于镇痛的阿片类物质,但吗啡滥用导致的成瘾问题也十分突出。关联吗啡的环境或空间记忆作为一种异常的病理性记忆,是大脑成瘾核团和记忆核团的共同参与的结果。成瘾核团通过何种方式与记忆核团相互作用,将吗啡奖赏与得到吗啡的环境记忆匹配,目前并不清楚。伏隔核（NAc）和中脑腹侧被盖区（VTA）被认为是参与物质成瘾的最重要核团之一,吗啡作用于中脑-边缘多巴胺系统的VTA-NAc神经通路,是引起吗啡成瘾相关行为的基础。前联合后壁间位核（IPAC,简称间位核）位于纹状体与杏仁核的中间区域,兼有二者的神经元特点,可以与伏隔核、前额叶等脑区形成神经环路,但其生理功能则鲜少研究。IPAC是否参与到吗啡成瘾相关行为,NAc投射到IPAC的神经环路在吗啡成瘾形成中的作用仍不清楚,因此阐明IPAC这一核团与NAc-IPAC环路的作用对于理解耦联药物环境记忆的形成机制具有重要的理论意义和临床价值。研究对象与方法:本研究使用大鼠条件性位置偏爱模型进行吗啡成瘾大鼠的造模和检测方式,通过病毒注射示踪、化学遗传学、光遗传学、光纤记录、全细胞膜片钳记录等方法,研究IPAC以及NAc-IPAC环路在吗啡介导的物质成瘾相关行为中的作用机制。结果:1.通过腺相关病毒示踪和免疫荧光染色,证明了NAc的D1神经元可投射至IPACM的GABA能神经元。2.通过对IPACM的GABA能神经元的钙信号和电生理膜片钳记录,以及结合CPP的化学遗传学,证明了IPACM的GABA能神经元兴奋性降低参与到了吗啡CPP的形成中（P=0.046）。3.通过钙信号和电生理膜片钳记录,验证了NAc D1-IPACMGABA环路的功能连接;并用化学遗传学证明了抑制该环路可有效阻止吗啡CPP的形成（P=0.01）。4.通过Morris水迷宫和新物体识别实验与光遗传学的结合,证明了NAc D1-IPACMGABA环路是通过增强吗啡与环境藕联的记忆来参与到吗啡CPP中。5.通过化学遗传学和糖水偏好实验,证明了NAc D1-IPACMGABA环路并不增强奖赏效应。结论:连续5天的吗啡注射并关联白箱环境可以增强NAc Shell D1-IPACMGABA环路的抑制性传递,从而减弱IPACM的GABA能神经元的兴奋性,增强大鼠对给药环境的空间记忆,以此将吗啡与获得吗啡的白箱相连结,形成了大鼠的吗啡条件性位置偏爱。
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