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【背景】原发性胆汁性胆管炎(Primary Biliary Cholangitis,PBC),旧称原发性胆汁性肝硬化,是一种由自身免疫介导的慢性胆汁淤积性肝病,最终进展为肝硬化。门脉高压常是预后不佳的重要标志,其在疾病早期尚未进展至肝硬化时即可出现,部分患者甚至以发生食管胃底静脉曲张破裂出血作为首发症状而确诊PBC。熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic Acid,UDCA)是唯一经长期随访证实能延缓疾病进展的药物,但约1/3患者无法获得治疗应答,病情持续进展,生存率显著降低。对药物应答及门脉高压进展进行风险分层,以指导相应干预对PBC的临床管理至关重要。PBC常出现脂溶性维生素D的缺乏,而作为一种开环类固醇激素,近年维生素D的基础研究证实其具有免疫调节、抵抗胆汁淤积和抑制纤维化等与PBC密切相关的生物学功能,我们前期还发现维生素D水平与PBC的病情和UDCA应答密切相关,但其作为UDCA应答及预后新风险分层指标的具体应用价值尚不明确。瞬时弹性成像肝脏硬度(LSM)检测在肝硬化门脉高压的风险评估中具有天然的优势,但对于具有独特门脉高压表型的PBC,尚无相关研究报道,其风险分层的应用价值有待探讨。【目的】1.评估维生素D水平对PBC患者UDCA治疗后生化应答及预后风险的预测价值,并探讨影响维生素D水平的相关因素从而对其应用进行优化。2.评估肝脏硬度对PBC食管胃底静脉曲张的预警和筛查价值,并探讨联合血小板等其他指标的优化效果。【方法】1.纳入我中心进行维生素D水平检测及随访的初治PBC患者进行回顾性队列研究,收集维生素D水平的基线和短期随访数据,提取DNA样本检测维生素D代谢相关的SNP位点,分析基线及随访维生素D水平预测治疗后生化应答的ROC曲线、判定UDCA不应答的敏感性与特异性、及与治疗后预后评分的相关性,并分析不同维生素D代谢基因型对维生素D水平和其应用价值的影响。2.纳入于我中心行瞬时弹性成像肝脏硬度检测并于前后半年内行胃镜检查的PBC患者,分析肝脏硬度判断食管胃底静脉曲张的ROC曲线及与NVP等PBC静脉曲张风险评分对比、各肝脏硬度界值下PBC静脉曲张风险的OR值、与血小板界值联合筛查高危静脉曲张的阴性预测值、及与LSPS指数筛查效果对比。【结果】(1-1)单一基线维生素D水平具有评估UDCA治疗12月后生化应答的ROC曲线下面积为0.69,与治疗12月后GLOBE评分的相关性为0.215。(1-2)PBC患者在接受常规剂量维生素D补充后,其水平在1月内迅速由平均16.5ng/ml升至20.9ng/ml,并在3个月内维持在21-22ng/ml之间。(1-3)维生素D水平3月随访内的峰值判断UDCA治疗应答和治疗后远期预后的ROC曲线下面积为0.76,优于基线维生素D水平,且与GLOBE评分的相关性为0.39;维生素D缺乏标准20ng/ml是维生素D水平随访水平判断UDCA应答的合适界值,36%患者随访3月内持续维生素D缺乏被判定为应答不佳,假阳性率为21.4%,阳性预测值为62%。(1-4)维生素D结合蛋白的rs7041(A)和rs2282679(G)是维生素D持续缺乏的风险等位基因,OR值分别为1.4和1.6;持续维生素D缺乏且伴低风险基因型(TT-CC/TT-CA/TT-AA/GT-CA)患者的应答率仅为32.4%,而无维生素D缺乏且伴高风险基因型(GG-CA/GG-AA/GT-AA)患者的应答率达到91.3%,高于无维生素D缺乏且伴低风险基因型患者的73.9%。(2-1)伴食管胃底静脉曲张的PBC患者中LSM显著升高,且与NVP、NVP-S和Mayo评分等复合风险评分指标密切相关。单一的LSM评估PBC食管胃底静脉曲张和高危食管胃底静脉曲张的ROC曲线下面积分别为0.889和0.899,效能与NVP和NVP-S相当,并且在早期患者中具有同样的效能。(2-2)LSM和血小板均可作为评估PBC食管胃底静脉曲张风险的分层指标,47.7%的患者达到LSM<20kPa且PLT>150x10~9/L的Baveno VI标准,高危静脉曲张发生风险显著降低可免于内镜检查,其中仅1.2%为漏诊的高危静脉曲张。(2-3)扩大标准范围至LSM<25kPa且PLT>110x10~9/L,免内镜检查患者数量提高至64.5%,其中漏诊的高危静脉曲张患者为1.8%;进一步扩大血小板界值至100时免内镜检查患者的比例小幅提升至66.9%,其中漏诊患者为2.6%,但在相对更重的LSM>10kPa的cACLD患者中,其漏诊患者比例超过5%。(2-4)基于LSM计算的LSPS评估PBC高危静脉曲张风险的ROC曲线下面积为0.879,以LSPS<3.5为筛查界值,64.9%PBC患者可免于内镜检查,在纳入分析的患者(可计算LSPS的患者共97名)中优于PLT110+LSM25筛选标准(47.4%),其中漏诊的高危静脉曲张为3.2%,并且LSPS评估早期患者中伴静脉曲张风险的ROC曲线下面积为0.916,优于单一的LSM。【结论】维生素D水平可以作为PBC风险分层的生物标志物,用于评估UDCA的生化应答和治疗后的预后风险,并且3月内短期随访的峰值水平较治疗前的基线水平价值更高,维生素D结合蛋白的基因多态性可显著影响PBC患者补充维生素D后的水平,并可用于辅助判断UDCA应答。LSM在PBC食管胃底静脉曲张风险分层中具有重要的应用价值,患者LSM<25kPa且血小板>110x10~9/L时可放心免于内镜检查,同时基于LSM计算的LSPS在高危患者筛查及早期PBC食管胃底静脉曲张预警中可能具有更高风险评估能力,但仍需扩大样本量进一步验证。