目的:手术后疼痛是急性伤害性疼痛,有效地控制术后疼痛可以减少患者的并发症、帮助患者快速恢复,尽早出院,改善术后临床转归。术后镇痛应达到安全、清醒、运动、副作用少、满意度高的要求。阿片类药物是术后镇痛的基础用药,但镇痛作用与副作用均为受体依赖性,若达到安静镇痛,则运动时镇痛效果不足,若达到较好的运动镇痛,则平静时可产生恶心、瘙痒、呼吸抑制等副作用。阿片受体激动一拮抗药的特点为:不论是镇痛作用还是其副作用都具有封顶效应,这使得单独应用所产生的镇痛效能是有限的。非甾体类消炎药(NSAIDs)药物短期应用副作用较少,但镇痛也有封顶效应。故目前主要的术后疼痛治疗措施推荐采取多模式联合治疗:联合使用不同机制的镇痛药物,或不同的镇痛措施,通过多种机制产生镇痛作用,以获得更强的镇痛效果和更低的副作用。地佐辛作为一种新型的阿片受体混合激动-拮抗剂,在结构上与喷他佐辛相似,起效时间及镇痛效能与吗啡相近。成瘾性低,不良反应小,被成为绿色镇痛药。研究证明:地佐辛可以减轻阿片类药物的副作用,适当的配伍可能不减低镇痛作用,反而可增强镇痛效应。因此其成为近年来我国术后镇痛应用较广泛的药物之一。从2008年5月获SFDA批准生产,至2012年6月已累计应用超过1400万人次,减少了大量纯阿片受体激动剂的使用。但因其镇痛作用具有封顶效应,单独使用镇痛作用有限,常与其他药物联合应用。另外关于其作用机制,目前存在争议。经典的理论认为:地佐辛主要作用于μ受体(MOR)和κ受体(KOR),对μ受体兼有激动、拮抗的双重作用,对K受体有激动作用,对δ受体(ΔOR)也有激动作用。但2014年的一项发表在麻醉权威杂志Anesthesiology(SCI:6.168)上的研究表明:地佐辛是MOR的部分激动剂,是KOR的拮抗剂,而且还是去甲肾上腺素及5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂。探讨如何进一步提高其镇痛作用,提高它与其他药物联合应用时的镇痛作用,并进一步减轻副作用有重要意义。纳洛酮作为纯阿片受体拮抗剂,常被用于拮抗阿片类药物所引起的不良反应,如呼吸抑制、恶心、呕吐或阿片药物中毒等。但其在拮抗阿片类药物所致副作用的同时,往往也减弱了后者的镇痛作用。近些年研究人员分别在离体实验、动物实验和临床试验中证实:低于1μg/kg的纳洛酮与阿片类药物联用,可以减轻后者的副作用,同时并不减弱、甚至可增强镇痛作用,发挥节约阿片药物的作用。此外长期给予阿片类药物会导致药物耐受,超低剂量的纳洛酮已被证实可以降低或阻止啮齿类动物的阿片药物耐受,甚至可增强镇痛作用。但其与阿片受体混合激动-拮抗剂地佐辛联用是否会有相似的结果,尚无相关研究。所以它对地佐辛与阿片类药物联用的效果也未知。在上述背景下,我们首先设计动物试验,直接观察:超低剂量纳洛酮对地佐辛镇痛效能的影响。其次依据国内有多中心临床研究证明:地佐辛与nsaids联合镇痛对于上腹部大手术具有良好的镇痛效应,且不良反应发生率较低,与传统的单用舒芬太尼比较,对患者术后运动痛作用更佳。且另有研究发现:吗啡的镇痛效能与纳洛酮的剂量呈负相关,与单用吗啡组相比,伍用纳洛酮0.05μg·kg-1·h-1可以增强吗啡镇痛作用,伍用纳洛酮0.1μg·kg-1·h-1对吗啡镇痛作用无明显影响,而伍用纳洛酮0.20μg·kg-1·h-1则降低吗啡镇痛效能。在此基础上设计临床研究,观察:不同剂量纳洛酮对地佐辛复合氟比洛芬酯治疗肝胆手术术后疼痛的疗效和安全性影响。那么地佐辛究竟如何配伍才可达到更强的镇痛效能且副作用更低?有研究证明:在已经使用阿片类药物的患者中,地佐辛可减轻阿片类药物的副作用,适当的配伍可能不减低阿片类药物的镇痛作用,反而可增强其镇痛效应。我们设计第二部分临床研究,观察地佐辛复合超低剂量纳洛酮分别与氟比洛芬酯及舒芬太尼配伍治疗肝胆手术术后疼痛的疗效和副反应,以期选择更佳的术后镇痛配伍方案。方法:动物实验:选择24只大鼠按照随机数字表法分为4组(n=6)、参照brennan法建立大鼠切口痛模型,模拟临床患者手术后疼痛。分别于切口痛模型术后经尾静脉给予等体积生理盐水、纳洛酮(1ng/kg)、地佐辛(1mg/kg)、地佐辛(1mg/kg)+纳洛酮(1ng/kg)。造模成功后,分别于手术前一天(t0)、术后2h(t1)测量大鼠手术足机械缩足反应阈(pwt)及热缩足反应潜伏期(pwl)值。比较各组大鼠手术前后手术足pwt及pwl值变化情况,评价不同药物的镇痛效果。另于术后1d(t2)、3d(t3)、5d(t4)、7d(t5)测量大鼠手术足pwt值,观察单次给予不同药物对大鼠疼痛恢复的影响。通过此研究,观察超低剂量纳洛酮对地佐辛镇痛效能的影响。临床试验一:选择择期行肝胆手术的患者为研究对象,患者asai-Ⅱ级,年龄18~65岁,体重指数为18.5-24.9,能正确理解镇痛、镇静等评分,会使用pca泵。所有患者均经医院伦理委员会批准(批准代码:ehbhky2015-01-005),患者及其家属签署书面同意书。根据术后自控镇痛的不同用药配伍(地佐辛25mg+氟比洛芬酯250mg组,地佐辛25mg+氟比洛芬酯250mg+纳洛酮0.05μg·kg-1·h-1组,地佐辛25mg+氟比洛芬酯250mg+纳洛酮0.1μg·kg-1·h-1组)随机分为三组(n=20),比较三组患者手术后2h、4h、8h、24h、44h等时间点静息状态、深呼吸状态下nrs评分,表情评分、镇静评分及不良反应发生情况。数据采集者对试验分组盲态。评估:不同剂量纳洛酮对地佐辛复合氟比洛芬酯治疗肝胆手术术后疼痛的疗效和安全性影响。临床试验二:选择择期行肝胆手术的患者为研究对象,患者asai-Ⅱ级,年龄18~65岁,体重指数为18.5-24.9,能正确理解镇痛、镇静等评分,会使用pca泵。所有患者均经医院伦理委员会批准(批准代码:ehbhky2015-01-005),患者及其家属签署书面同意书。根据术后自控镇痛的不同用药配伍(地佐辛25mg+氟比洛芬酯250mg+纳洛酮0.1μg·kg-1·h-1组,地佐辛25mg+舒芬太尼1.5μg·kg-1+纳洛酮0.1μg·kg-1·h-1组)随机分为两组(n=22),比较两组患者手术后2h、4h、8h、24h、44h等时间点静息状态、深呼吸状态下nrs评分,表情评分、镇静评分及不良反应发生情况。数据采集者对试验分组盲态。评估:地佐辛复合超低剂量纳洛酮分别与氟比洛芬酯及舒芬太尼配伍治疗肝胆手术术后疼痛的疗效和副反应,以期选择肝胆手术术后更佳的镇痛配伍方案。结果:动物实验结果如下:1.四组大鼠手术足术前pwt值、pwl值组间差异无统计学意义(p>0.05);行切口痛手术后2h,超低剂量纳洛酮组pwt值、pwl值与生理盐水组比较差异无统计学意义(p>0.05),说明:超低剂量纳洛酮单独使用无镇痛作用;地佐辛组与地佐辛+纳洛酮组pwt值、pwl值显著高于生理盐水组及纳洛酮组(p<0.01);地佐辛+纳洛酮组pwt值显著高于单用地佐辛组(p<0.01),地佐辛+纳洛酮组pwl值显著高于单用地佐辛组(p<0.05)。提示:超低剂量纳洛酮可以增强地佐辛术后镇痛效果。各组组内术后2hpwt值、pwl值较术前显著降低(p<0.01)。2.四组大鼠手术足术后1d,3d,5d,7d组间pwt值相比较差异无统计学意义(p>0.05)。而组内术后1d,3dpwt值均较术前显著降低(p<0.01),术后5d,7d与术前比较差异无统计学意义(p>0.05),提示:大鼠切口痛手术后第5天开始疼痛消失。临床试验结果如下:一.不同剂量纳洛酮对地佐辛复合氟比洛芬酯治疗肝胆手术术后疼痛的疗效和安全性影响结果:主要观察指标-术后镇痛效果1、复合0.05μg·kg-1·h-1浓度纳洛酮组的患者在术后2h、24h、44h等时点静息状态下nrs评分显著低于无纳洛酮组,患者在术后24h、44h等时点深呼吸时nrs评分显著低于无纳洛酮组,患者在术后2h、8h、24h等时点静息状态下表情评分显著低于无纳洛酮组。2、复合0.1μg·kg-1·h-1浓度纳洛酮组的患者术后各时点静息状态下nrs评分、深呼吸时NRS评分、表情评分与无纳洛酮组比较均无显著差异。提示:0.05μg·kg-1·h-1浓度的纳洛酮可以显著增强地佐辛复合氟比洛芬酯治疗肝胆手术术后疼痛的疗效,而0.1μg·kg-1·h-1浓度的纳洛酮对地佐辛镇痛效果无显著影响。次要观察指标-不良反应:复合0.05μg·kg-1·h-1浓度纳洛酮组的患者与无纳洛酮组比较,两组镇静评分无显著差异,恶心、呕吐、寒战、头晕等不良反应发生率亦无显著差异。而复合0.1μg·kg-1·h-1浓度的纳洛酮组术后不良反应之呕吐、寒战、头晕的发生率与无纳洛酮组比较无显著差异,但术后恶心的发生率显著降低,提示:复合0.1μg·kg-1·h-1浓度的纳洛酮可以显著降低地佐辛复合氟比洛芬酯治疗肝胆手术术后疼痛时恶心的发生率,而复合0.05μg·kg-1·h-1浓度纳洛酮对地佐辛术后镇痛副作用无显著影响。3.复合0.05μg·kg-1·h-1浓度的纳洛酮组较0.1μg·kg-1·h-1浓度纳洛酮组,仅术后24h患者静息状态下表情评分前者显著较低,其余时间点各疼痛评分均无显著差异。两组镇静评分无显著差异,不良反应发生率亦无显著差异。二.地佐辛复合超低剂量纳洛酮分别与氟比洛芬酯及舒芬太尼配伍治疗肝胆手术术后疼痛的疗效和安全性研究结果:主要观察指标-术后镇痛效果术后24h、44h,两组患者静息状态下NRS评分、表情评分比较:地佐辛复合超低剂量纳洛酮联合舒芬太尼组均较联合氟比洛芬酯组要低(P<0.05);而两组患者深呼吸时NRS评分无显著差异。次要观察指标-不良反应:两组患者术后镇静评分及不良反应发生率均无显著差异。提示:超低剂量纳洛酮联合地佐辛与舒芬太尼配伍较与氟比洛芬酯配伍用于肝胆手术术后镇痛效能佳。结论:本研究表明:超低剂量纳洛酮无镇痛作用,但其与地佐辛这一阿片受体激动-拮抗剂联用,可以增强后者的镇痛作用或降低其副作用,与纳洛酮的浓度相关。0.05μg·kg-1·h-1浓度的纳洛酮可以显著增强地佐辛复合氟比洛芬酯治疗肝胆手术术后疼痛的疗效,且不增加不良反应的发生。0.1μg·kg-1·h-1浓度的纳洛酮可以显著降低地佐辛复合氟比洛芬酯治疗肝胆手术术后疼痛时恶心的发生率,且不降低其镇痛效果。超低剂量纳洛酮联合地佐辛与舒芬太尼配伍较与氟比洛芬酯配伍用于肝胆手术术后镇痛效能佳。但超低剂量纳洛酮对地佐辛的作用机制,地佐辛与舒芬太尼相互作用的机制均不明确。有待于进一步研究。