论文部分内容阅读
随着肥胖人口的日趋增长,非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)的患者也日益增多。哺乳动物STE20激酶1(Mammalian Sterile 20-like Kinase 1, MST1)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,同时也是Hippo信号通路中的一部分,参与细胞存活和凋亡等多种细胞生物过程。有研究表明MST1可以作为糖尿病治疗新策略的靶点,它可以从其源头对糖尿病进行抑制,即防止胰岛p细胞的损伤。但MST1对肝脏脂肪代谢的影响依然不为人知。沉默交配型信息调节因子2同源蛋白1(Silent Mating Type Information Regulation 2 homolog I, SIRT1)是NAD+依赖的去乙酰化酶,是酵母沉默信息调控因子Sir2在哺乳动物中的同系物。它在细胞中含量丰富,参与众多基因的转录调控、能量代谢及细胞衰老等地调节。但SIRT1与另一个重要的凋亡相关因子MST1之间的相互作用关系如何呢?本课题就这一问题进行了以下实验。研究中发现,在MST1敲除的小鼠肝脏中,由饥饿和高脂引发的肝脏代谢损伤比野生型129小鼠严重。研究中发现饥饿能够明显促进Mstl的mRNA水平。饥饿能促进SIRT1的表达,但是在Mst1的敲除鼠中,饥饿不能引发的SIRT1的过表达。肝原代细胞中,MST1的过表达能够促进SIRT1的表达。这一结果在293A细胞中也得到了检测并成立。MST1还可以抑制氧化应激产物的生成。随后对MST1促进SIRT1表达的机制进行研究,发现MST1过表达时能够抑制SIRT1的泛素化。这说明MST1对SIRT1的促进可能是通过抑制其泛素化来实现的。而且MST1过表达还能抑制Srebp-1c的表达,促进抗氧化基因的表达。因此得出如下结论,MST1参与调节的肝脏脂肪代谢是通过SIRT1基因影响调控的。这对非酒精性脂肪肝病的机制分析和治疗有重大的前景和意义。