【摘 要】
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背景:卵巢癌（Ovarian cancer,OV）是最致命的妇科三大恶性肿瘤之一,目前主要的治疗方法是手术联合铂类化疗。由于早期诊断困难、转移速度快、终末期耐药等特点,卵巢癌5年生存率不足40%。卵巢癌的具体发病机制尚未完全明确,高复发率、高转移率以及化疗耐药仍是临床治疗面临的困境。因此,探索更敏感的生物标志物和有效的治疗靶点迫在眉睫。瞬时电位受体香草酸亚家族成员4（Transient recep
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背景:卵巢癌（Ovarian cancer,OV）是最致命的妇科三大恶性肿瘤之一,目前主要的治疗方法是手术联合铂类化疗。由于早期诊断困难、转移速度快、终末期耐药等特点,卵巢癌5年生存率不足40%。卵巢癌的具体发病机制尚未完全明确,高复发率、高转移率以及化疗耐药仍是临床治疗面临的困境。因此,探索更敏感的生物标志物和有效的治疗靶点迫在眉睫。瞬时电位受体香草酸亚家族成员4（Transient receptor potential vanilloid 4,TRPV4）是瞬时电位受体通道（Transient receptor potential,TRP）家族的成员之一,是一种广泛表达的多模态激活离子通道[1]。据文献报道,TRPV4在多种肿瘤组织中高表达,如胃癌、乳腺癌、结肠癌等,且具有不同程度的促癌作用[2]。然而TRPV4在卵巢癌中的具体作用机制并不十分清楚,本研究旨在通过生物信息学分析,阐明TRPV4在卵巢癌中的表达及预后价值及其与免疫细胞浸润的相关性。方法:1、使用UCSC Xena Shiny分析TRPV4在不同肿瘤中的表达水平;2、通过单因素及多因素Cox回归分析预测TRPV4对TCGA-OV患者的临床预后价值,并构建临床预测模型;3、利用GSEA、GO和KEGG富集分析预测TRPV4对卵巢癌的发生和发展的影响及其机制;4、通过CIBERSORT探究TRPV4在卵巢癌免疫微环境中的调节作用并且分析了TRPV4与免疫检查点分子的相关性。结果:1、基于UCSC Xena Shiny分析的结果,TRPV4 m RNA在卵巢癌组织中的表达明显高于正常卵巢组织;TRPV4对TCGA-OV诊断的ROC曲线下面积达94.5%;2、根据TRPV4表达的中位值将卵巢癌患者分为高低两组,K-M曲线结果显示高TRPV4与TCGA-OV患者低OS及DSS密切相关;单因素、多因素COX回归分析结果提示TRPV4可作为卵巢癌的独立预后因子;3、在卵巢癌中TRPV4参与了上皮间充质转化（Epithelial-mesenchymal transition,EMT）、炎症反应、细胞外基质（Extracellular matrix,ECM）受体相互作用和细胞因子-细胞因子受体相互作用等过程,并且TRPV4高表达与多种通路的激活密切相关,包括Hallmark中的KRAS signaling up,IL2/STAT5Signaling,IL6/JAK/STAT3 signaling,WNT＿βcatenin signaling,KEGG通路中的calcium signaling pathway,Hedgehog signaling pathway,Pathways In Cancer等。4、CIBERSORT分析结果显示,TRPV4表达水平与卵巢癌免疫浸润具有相关性,TRPV4的表达和调节性T细胞呈正相关（r=0.2,p=0.0084）,而与记忆B细胞（r=-0.23,p=0.0018）、激活树突状细胞（r=-0.29,p=0.00013）、M1型巨噬细胞（r=-0.16,p=0.037）、滤泡辅助T细胞（r=-0.18,p=0.019）、γδT细胞（r=-0.16,p=0.033）细胞呈负相关。此外,免疫检查点基因相关性分析结果表明,TRPV4与大多数免疫检查点分子（PD-L1,HAVCR2,PD1,PD-L2）呈显著正相关。结论:1、与正常卵巢组织相比,TRPV4在卵巢癌组织中高表达;2、TRPV4的高表达是卵巢癌患者预后不良的独立危险因素;3、TRPV4可能通过调节肿瘤免疫微环境影响卵巢癌的恶性行为。
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