【摘 要】
：
背景:乳腺癌是女性发病率最高且死亡率位居第五的恶性肿瘤,严重影响女性健康。尽管目前的治疗方案众多,最终仍无法避免疾病进展。因此,寻找乳腺癌进展中的关键靶点分子对于设计靶向治疗方法提高患者整体生存率非常重要。染色体不稳定性可导致非整倍性的形成,是恶性肿瘤的特征之一。着丝粒蛋白A（CENPA）是调控细胞有丝分裂的关键蛋白,对于着丝粒结构的形成和功能至关重要。过量表达的CENPA可导致染色体异位聚集,引
论文部分内容阅读
背景:乳腺癌是女性发病率最高且死亡率位居第五的恶性肿瘤,严重影响女性健康。尽管目前的治疗方案众多,最终仍无法避免疾病进展。因此,寻找乳腺癌进展中的关键靶点分子对于设计靶向治疗方法提高患者整体生存率非常重要。染色体不稳定性可导致非整倍性的形成,是恶性肿瘤的特征之一。着丝粒蛋白A（CENPA）是调控细胞有丝分裂的关键蛋白,对于着丝粒结构的形成和功能至关重要。过量表达的CENPA可导致染色体异位聚集,引起染色体错误分离,进而导致肿瘤的发生。但CENPA在乳腺癌进展中的具体作用及机制尚不明确。目的:明确CENPA在乳腺癌中的表达和作用,探讨CENPA在乳腺癌进展中的分子机制。方法:本课题分为三部分。第一部分即明确CENPA在乳腺癌中的表达情况及高表达的CENPA与乳腺癌不良预后的相关性:（1）利用TCGA、GEO及ciBioPortal公共数据库的RNA测序数据分析CENPA在乳腺癌中的表达情况。（2）利用IHC检测乳腺癌及癌旁组织中CENPA的表达情况。（3）采用qRT-PCR和Western Blot检测乳腺癌细胞与正常乳腺上皮细胞中CENPA的表达水平。（4）利用公共数据库资料和临床组织标本评估CENPA在乳腺癌中的临床意义和潜在治疗价值。第二部分即在细胞和实验动物水平明确异常高表达的CENPA在乳腺癌进展中的作用:（1）分别建立CENPA沉默表达和过表达细胞系,利用CCK8、克隆形成、Transwell侵袭迁移以及细胞划痕实验检测不同表达水平的CENPA对乳腺癌细胞增殖、侵袭和迁移等生物学行为的影响。（2）建立裸鼠异种移植瘤模型,利用IHC检测CENPA、细胞增殖相关分子Ki67的表达,qRT-PCR检测EMT相关基因产物的表达,判断CENPA促进乳腺癌进展的作用。第三部分探讨CENPA在乳腺癌进展中的机制:利用RNAi干扰乳腺癌细胞CENPA表达所获得的Microarray数据进行IPA和GSEA分析CENPA可调控的潜在下游基因及信号通路。在CENPA沉默表达和过表达细胞系中,检测CENPA不同表达对EZH2及Wnt/β-catenin通路活化的影响;CENPA过表达细胞系中观察EZH2抑制剂DZNep对CENPA生物学行为及其对Wnt/β-catenin通路活化的影响。结果:第一部分数据表明CENPA在乳腺癌中表达上调并与乳腺癌恶性程度相关,且异常高表达CENPA的乳腺癌患者预后较差。第二部分数据表明CENPA沉默表达可抑制乳腺癌细胞增殖和侵袭迁移能力,而CENPA过表达可促进乳腺癌细胞的增殖。第三部分数据表明EZH2是CENPA基因沉默后引起下游基因表达变化的top5转录调控因子之一,CENPA通过激活EZH2-Wnt/β-catenin信号通路在乳腺癌进展中发挥关键作用。结论:本课题研究表明CENPA作为候选癌基因在乳腺癌中通过介导EZH2-Wnt/β-catenin 信号通路促进乳腺癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力,从而促进乳腺癌的进展,具有潜在治疗价值。
其他文献
PD-1作为一种重要的免疫抑制受体,在肿瘤微环境中的免疫细胞膜表面高表达,通过与肿瘤细胞上的配体PD-L1发生相互作用而使免疫细胞的功能受到抑制。目前,临床上已经有多个靶向PD-1/PD-L1通路的抗体,对黑色素瘤、非小细胞肺癌等肿瘤的疗效较好。但是,PD-1不仅在抗肿瘤免疫中具有重要的作用,它同时在机体的免疫耐受方面也发挥着重要的作用。调节性T细胞（Treg细胞）是维持机体免疫耐受的重要因素之一
中小国家面对大国时的战略选择是国际关系研究的一个重要方向,“制衡”与“追随”更是众人研究涉猎比较多的关键概念。然而,仔细研究东亚中小国家在中美间采取的政策就会发现,制衡与追随并不是国家的唯一最优解,这些国家的安全战略可以归纳为对冲战略,但是东亚中小国家没有明确地选择某一方,而是在国情差异巨大的前提下普遍采取了对冲这一既不过分拒斥又不彻底追随的战略,这一深层次缘由值得探讨。本文所做的研究正试图从角色
随着移动互联网的普及和公众购物习惯的变化,近年来快递行业得到了飞速发展,但也出现了运营成本居高不下、业务量分布不均匀等问题。这些问题对物流企业的运营带来了压力与挑战,而众包物流的出现为当前快递业的压力和挑战带来了机会。因此,如何利用众包物流配送货物,使物流和快递配送取得最佳效果,解决“最后一公里交付”,是一个重要的研究课题。目前可以看到一些相关研究成果,但已有的研究中较少考虑对司机进行任务追加的情
作为机体免疫反应的重要组成部分,天然免疫（innateimmunity）主要由表达于多种细胞表面的模式识别受体（Pattern Recognition Receptors,PRRs）所介导。PRRs通过识别病原体相关分子模式（Pathogen-Associated Molecular Patterns,PAMPs）,进而触发相应信号通路的活化并诱导Ⅰ型干扰素（Type Ⅰ interferons,
很长一段时间以来,恐怖主义问题一度被边缘化,在九一一事件之前,并没有人意识到劫机这种传统的恐怖主义袭击会给社会造成如此大的伤害,因此,分析潜在的风险具有理论与现实的借鉴意义。现在的恐怖主义出现了一些不同以往的新变化,表现之一就是高于以往的不确定性——不同于传统武器,潜在大规模杀伤性武器（这里主要指化学（Chemical）、生物（Biological）、放射性（Radiologica）与核物质（Nu
尽管中国对于引导塑造国际规范方面制定了很多宏观层面的战略大方向,例如建设中国特色的国际话语体系、宣扬中国优秀传统文化和社会主义价值观念等,但是缺少具体领域的行动策略。基于国际规范的学术理论,对中国在国际规范塑造层面的实践提供对策具有学理意义与现实意义。首先,在解释规范变动阶段方面,本文在已有理论的基础上提出了一个基于实践本体的规范演化模型,并以“保护的责任”规范为例进行了阐释。与先前文献相比,该模
研究背景和目的炎症性肠病（Inflammatory bowel disease,IBD）包括克罗恩病和溃疡性结肠炎,是一种慢性且易复发的肠道疾病。临床研究发现患有慢性肝病的IBD患者肠道炎症更加严重,原发性硬化性胆管炎（Primary sclerosing cholangitis,PSC）与IBD密切相关,约70%的PSC病人同时患有IBD。因此,探究慢性肝病加重IBD的机制,将为临床治疗提供理论
天然免疫系统是机体抵挡病原微生物入侵的第一道防线。当病原微生物感染时,人体免疫细胞通过识别病毒或者细菌表面的受体,启动Ⅰ型干扰素（IFNs）和促炎细胞因子的表达,最终杀伤并清除入侵病原体。目前有研究显示FAM222A基因与阿兹海默病人大脑结构改变相关,其编码的蛋白质FAM222A定位于淀粉样蛋白沉积斑块中,但其在天然免疫方向尚未有研究。我们前期的RNA-Seq研究表明上调FAM222A能够显著诱导
当今社会,国家间竞争与合作关系日益复杂,依靠强制性的“硬实力”取得国际社会支持与认可的方式不再适用,而通过“软实力”外交实现战略目的的方式逐渐被国际社会接受。全球化导致的相互依赖,以及国际局势复杂多变是国家开展软实力外交的背景,大国更倾向于通过“软实力”外交的方式,来获得国际社会的支持,从而实现国家战略目的。尤其是在新冠肺炎疫情暴发后,加速了国际格局变革趋势,大国间的竞争更加激烈,国家积极争取国际
进入21世纪后,作为世界贸易组织（World Trade Organization,以下简称WTO或“世贸组织”）核心机制的“协商一致”决策机制运行受阻,甚至一度陷入困境。这一困境导致“多哈回合”谈判严重滞缓,多边贸易体系面临危机,世贸组织权威性和有效性面临严峻挑战。世贸组织“协商一致”决策机制运行困境所产生的严重影响可谓引人深思,那么这一运行困境的成因是什么?如何摆脱这一运行困境,未来改革趋向是