核苷类似物是一类已被广泛应用于治疗癌症、病毒感染和细菌或真菌感染等疾病的重要药物,但这些药物的长期使用也带来不可忽视的毒副作用和耐药性等问题。因此,发展高效低毒的新型核苷类药物仍是药物发现领域的研究热点。芳基三氮唑核苷类似物是一类具有多种药理活性化合物,发展基于芳基三氮唑核苷结构的新型核苷类似物是获得活性候选化合物的重要途径。本论文工作中发展了三类新型的芳基三氮唑开环核苷类似物,结构如图1所示。图1本论文中设计合成的新型芳基三氮唑开环核苷类似物第一类化合物是芳炔基1,2,4-三氮唑开环核苷氨基衍生物I-IV。该类化合物是以芳炔基1,2,4-三氮唑开环核苷为先导,通过在其糖链末端引入不同氨基可以显著核苷类似物的抗肿瘤活性,活性最优的化合物II6相较于先导化合物WMH-116其抗肿瘤细胞增殖活性提高了6-17倍。小鼠体内抗肿瘤活性研究表明化合物II6能够有效抑制小鼠体内70%的肿瘤生长且不会对小鼠产生急性毒性,是一个高效低毒的新型核苷类似物。通过对代表性的活性化合物I3f和II6进行抗肿瘤作用机制研究,结果显示该类化合物不仅具备先导化合物通过抑制热休克信号转导通路诱导癌细胞凋亡能力,还能更加有效地诱导自噬促进癌细胞死亡,是具有诱导双重细胞死亡机制的抗癌活性新型核苷类似物。此外,在这类新型核苷类似物中还首次发现了具有抗肿瘤和抗细菌双重活性的芳基三氮唑核苷类似物,拓展了这类化合物的潜在应用价值。第二类化合物为芳炔基1,2,4-三氮唑开环核苷-氨基酸缀合物V-VI。我们是将不同种类的氨基酸通过酯键或酰胺键偶联到先导化合物WMH-116。对这类化合物的抗肿瘤细胞增殖活性评估的结果显示,不同结构的氨基酸-三氮唑核苷缀合物抗肿瘤活性差异较大,其中芳炔基1,2,4-三氮唑核苷与缬氨酸进行偶联时,所得到的缀合物的抗肿瘤细胞增殖活性提升较为明显,缬氨酸偶联物VIa相较于先导化合物WMH-116其抗肿瘤细胞增殖活性提高了3-14倍。第三类化合物为芳基1,2,3-三氮唑开环C-氮杂核苷VII。该类化合物是以氮杂糖链为糖基,通过稳定的C-糖苷键与芳基1,2,3-三氮唑连接而构建的新型氮杂核苷化合物。对这类化合物的抗肿瘤细胞增殖活性研究结果显示,苯环上烷基长链可以明显调节这类氮杂核苷的抗肿瘤细胞增殖活性。苯环上对位为十二烷基取代的化合物VIIf具有最优的抗肿瘤细胞增殖活性,在Panc-1和Hep G2两种肿瘤细胞系上的IC50分别低至4.9μM和4.6μM。进一步的抗肿瘤作用机制研究结果显示,化合物VIIf具有抑制热休克信号转导通路的能力,能够通过诱导凋亡促进肿瘤细胞死亡。这也是首个能抑制热休克信号转导通路的氮杂核苷化合物,为发展新型的基于三氮唑氮杂核苷的靶向抗肿瘤药物奠定了基础。综上所述,本论文工作设计并合成了三类新型的芳基三氮唑开环核苷类似物,并对其生物活性进行了研究。研究结果表明部分新型芳基三氮唑核苷类似物具有优良的抗肿瘤和抗细菌双重活性,并可以通过诱导多种细胞死亡途径来促进癌细胞死亡,其新颖的结构以及独特的作用机制,使得这系列核苷类似物具有被进一步发展成为新一代抗肿瘤药物和核苷类抗生素的潜力。