【摘 要】
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目的:探索NF1患者中的突变基因型和表现型的关系,并通过生物信息学分析,寻找新的致病基因,及其在疾病中的生物学功能方法:1.收集2016.9月-2018.12月在上海交通大学医学院附属第九人民医院就诊的1型神经纤维瘤病患者122例,通过高通量测序的方法,检测NF1、NF2、SPRED1的基因突变位点,并通过结合其临床表现和家系情况,进行基因-表现型的关联分析。2.通过NF1相关的基因表达数据集（G
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目的:探索NF1患者中的突变基因型和表现型的关系,并通过生物信息学分析,寻找新的致病基因,及其在疾病中的生物学功能方法:1.收集2016.9月-2018.12月在上海交通大学医学院附属第九人民医院就诊的1型神经纤维瘤病患者122例,通过高通量测序的方法,检测NF1、NF2、SPRED1的基因突变位点,并通过结合其临床表现和家系情况,进行基因-表现型的关联分析。2.通过NF1相关的基因表达数据集（GSE14038）和基因甲基化数据集（E-GEOD21714）,筛选差异表达基因,并结合GO、KEGG的富集分析,蛋白质互作分析,找出可能的致病基因,并使用组织样本进行检验。3.针对验证后的致病基因,使用肿瘤原代细胞培养技术和si RNA敲减技术,来对致病基因进行沉默表达,并结合CCK8和transwell小室实验,来检测基因沉默表达后的增殖、迁徙和侵袭能力的改变。结果:1.本研究通过122例NF1病人的外周血的高通量分析,发现了110例NF1的致病突变,未发现NF2和SPRED1的基因突变,突变位点分布未见明显聚集热点,突变位点和表型没有明显关联性。2.通过对于NF1相关数据集GSE14038和E-GEOD21714分析,发现包括IGFBP1在内的多个基因在NF1患者组中高表达,通过对于组织样本进行亚群分析,发现IGFBP1在NF1相关良性肿瘤丛状神经纤维瘤（PNF）和恶性肿瘤恶性外周神经纤维鞘瘤（MPNST）中呈递增现象。3.在PNF和MPNST原代施旺细胞中使用si RNA技术,针对IGFBP1基因进行沉默表达,并发现其对于PNF和MPNST细胞的增殖能力有抑制作用,对于MPNST细胞的迁移和侵袭能力有抑制作用。结论:本研究发现NF1病人中的NF1基因突变位点无明显突变热区,且突变位点的基因性-表现型关联不强,需要找其他相关致病基因来解释临床症状复杂的现象;通过生物信息分析,发现IGFBP1是NF1中差异表达基因,并通过组织学和细胞学水平验证其可能是参与神经纤维瘤发生和恶变的致病基因。
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