【摘 要】
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目的:本研究以具有光热转化能力的无机中空介孔碳纳米载体为基础,通过其大孔内腔及适宜的孔径实现药物的高效、稳定装载,聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）类温敏聚合物对载体进行功能化修饰,实现光热刺激响应智能可控释药。由于中空介孔碳与温敏聚合物之间的相互作用关系受多种因素影响,并对装载药物的释放行为产生多重调控。因此,综合评价中空介孔碳光热刺激响应系统调控药物精准释放的因素,构建中空介孔碳光热刺激响应
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目的:本研究以具有光热转化能力的无机中空介孔碳纳米载体为基础,通过其大孔内腔及适宜的孔径实现药物的高效、稳定装载,聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）类温敏聚合物对载体进行功能化修饰,实现光热刺激响应智能可控释药。由于中空介孔碳与温敏聚合物之间的相互作用关系受多种因素影响,并对装载药物的释放行为产生多重调控。因此,综合评价中空介孔碳光热刺激响应系统调控药物精准释放的因素,构建中空介孔碳光热刺激响应系统与释药环境各参数对释放规律的影响关系模型“温敏聚合物-中空介孔碳光热刺激响应释药系统-释放规律”具有重要意义。研究方法:采用软膜板法制备中空介孔碳纳米粒（HMCNs）,HMCNs使用过硫酸铵在酸性条件下氧化得到羧基化的中空介孔碳纳米粒（HMCNs-COOH）,通过透射电子显微镜（TEM）、比表面积分析仪（BET）、傅立叶变换红外吸收光谱仪（FTIR）等手段对载体的外观形貌、孔道结构、孔径、粒径、表面基团进行表征;采用溶剂挥干法进行恩格列净的药物装载,通过紫外分光光度计法（UV-vis）、X射线衍射仪（XRD）、TEM进行载药量计算和药物存在形式的表征;不同低临界溶解温度（LCST）的温敏共聚物采用自由基聚合法合成,如聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）、N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺共聚物（P（NIPA-AM））、N-异丙基丙烯酰胺和烯丙胺共聚物（P（NIPA-AL））,并测定聚合物不同p H下的Zeta电位值;采用逐层静电自组装方法将正负聚电解质修饰到碳纳米粒外部,通过FTIR、TEM和光热实验对中空介孔碳光热响应载药系统的形貌及性质进行表征。采用四因素五水平星点设计（CCD）构建HMCNs载体、聚合物和释药条件对装载药物释放影响的释放模型。四个因素分别为载药量（A）、聚合物层数（B）、溶出温度（C）和溶出转数（D）;响应值分别为1 h累积释放量（Y1）,24 h累积释放量（Y2）和释放速率常数k（Y3）。根据不同CCD实验组的体外释药结果构建各自的响应面及数学模型,系统分析响应面结果,考察不同实验组下载药量、聚合物层数、溶出温度和溶出转数对药物释放行为的影响及它们之间的交互作用。结果:TEM和BET结果表明成功制备外壳厚度约40 nm、中空内腔约200 nm、孔径4 nm左右的HMCNs,FTIR和水分散性实验表明HMCNs的羧基化成功实现。模型药物恩格列净通过溶剂挥干法成功载入HMCNs-COOH中,实测载药量随处方比例增大而增加,TEM和XRD结果表明药物部分载入载体内腔,部分附着在孔道和载体表面,外部结晶随载药量增加而增多。不同共聚物单体、不同比例合成的温敏聚合物的LCST结果表明,引入越多亲水的酰胺基团或胺基基团,聚合物的LCST明显增高,且引入的亲水基团比例越大,合成的聚合物LCST越大;Zeta电位结果表明水溶液中HMCNs-COOH表面显负电,P（NIPA-AM16）显微弱负电,P（NIPA-AL17）显较强正电。中空介孔碳光热响应载药系统的FTIR、XPS和TEM结果表明聚合物成功修饰在载体表面;近红外光下升温图谱表明其存在光热转换性能;体外释放结果显示1 h的累积释放量即到达稳定期,对药物释放符合的几种数学模型进行拟合,发现用Ritger-Peppas模型拟合时,R2最大,因此采用Ritger-Peppas模型来计算速率常数k。结论:制备了中空介孔碳光热响应释药系统,采用CCD法构建了精准控释给药系统的释放模型及响应面。PSS-P（NIPA-AL17）组:随着载药量、聚合物层数的增加,1 h累积释放量Y1逐渐降低;然而随着温度的增加,Y1逐渐升高。随着温度的升高,24 h累积释放量Y2逐渐增大;随着聚合物层数减少和转数下降,Y2逐渐降低。随着聚合物层数和载药量的增加,释放速率常数Y3逐渐降低。PAA-P（NIPA-AL17）组:随着载药量增加,Y1逐渐降低;然而随着温度的增加,Y1逐渐升高。随着温度的升高,Y2逐渐增大。随着聚合物层数和载药量的增加,Y3逐渐降低。不论聚合物层数的多少,温度越高,Y1和Y2均较高;随着转数增大,Y2和Y3升高。两组模型验证均能良好预测。
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