Joubert综合征(Joubert syndrome)是一类常染色体隐性遗传神经发育畸形疾病。该疾病的典型影像学特征为“臼齿征”(Molar tooth sign),由小脑蚓部发育不良或缺如,小脑上脚和皮质脊髓束交叉减少或缺失等所致。Arl13b(ADP-ribosylation factor-like protein 13B)是Joubert综合征中发现的第一个编码酶活性蛋白的致病基因,Arl13b突变会导致典型的Joubert综合征,即小脑蚓体发育不全等。尽管不少文章报道,Arl13b与神经管早期图式发生、中间神经元的分化和迁移等神经发育有紧密联系,但Arl13b在小脑发育中的功能及作用鲜有报道。由此,在本课题中,我们以斑马鱼为研究对象,探究Arl13b在斑马鱼小脑早期发育中可能的作用和机制。实验结果发现,敲减或敲除Arl13b基因,斑马鱼能够模拟Joubert综合征患者病症,出现身体平衡性紊乱、运动异常以及小脑发育缺陷等表型。进一步探究Arl13b突变导致小脑发育异常的细胞机制,我们检测到,已分化的颗粒细胞在靠近小脑中线处的中央区表达显著性减少,浦肯野前体细胞的增殖及其分化也轻微受到影响。深入剖析Arl13b突变导致小脑发育异常潜在的分子机制,我们发现,在Arl13b突变体中Wnt1基因在小脑处的表达水平有所降低。更重要的是,我们观察到,用Wnt信号通路的激活剂氯化锂处理Arl13b突变鱼,能够部分援救其小脑形态结构异常表型。综上所述,本课题探讨了Joubert综合征致病基因Arl13b突变对小脑发育的影响,揭示了Arl13b基因在小脑发育中的细胞分子机制,这为探究Joubert综合征小脑发育不良的致病机理提供了基础性数据和实验依据,同时,也对其他小脑发育障碍相关疾病的机理研究具有一定指导意义,更为临床医学诊断及治疗奠定了一定的实验和理论基础。