新型凝血酶抑制剂达比加群酯胶囊是由德国勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司研发,2008年首先在德国和英国上市,于2010年又获得FDA批准,用来预防人工关节置换术后可能发生的深静脉血栓形成和肺动脉栓塞的药物。与传统口服抗凝药物华法林相比,它不需要进行INR（国际标准化比值）的常规监测,并且不良反应出血的风险较低。达比加群酯打破了华法林50年对口服抗凝市场的垄断,是50年来首个上市的全新口服抗凝血药物,其市场前景不可估量。本文对甲磺酸达比加群酯的一种合成路径的杂质进行研究,运用高效液相色谱法、气相色谱法等常规检测方法开发杂质的检测方法,从有机杂质、无机杂质、残留溶剂、基因毒杂质四个方面全面控制杂质,以保证药品的安全性。同时,为保证检测方法的准确可靠,本文对有机杂质、残留溶剂、基因毒杂质的检测方法进行了详细的方法学验证,并用验证后的方法对自制的三批样品进行检测。全文由六章组成,主要内容包括:第一章介绍了选题的背景和意义。包括深静脉血栓和肺动脉栓塞的简介,抗凝药物的研究进展,甲磺酸达比加群酯的市场简介,作用机理和临床研究。另外还简单介绍了本文杂质研究所涉及的合成路径以及检测杂质使用的检测方法和研究本课题的意义和内容。第二章是建立了甲磺酸达比加群酯中有机杂质的高效液相色谱法检测方法,通过调整流动相洗脱梯度,选择合适的溶剂、进样量,使杂质脒-C6、杂质咪唑-OH、杂质A～F和达比加群酯主峰完全分离;同时确定检测波长,使各杂质的灵敏度达到要求。接着对该检测方法进行方法学验证,杂质脒-C6、杂质咪唑-OH、杂质A～F和达比加群酯主峰的线性关系良好、灵敏度高、精密度好,回收率在95.0%～105.0%之间,符合要求;有关物质供试品溶液和对照溶液24小时内稳定;改变柱温±2℃、检测波长±2 nm、流速±0.2 ml/min,改变流动相A的p H,使用不同品牌的色谱柱,供试品中杂质的检出量无明显变化,方法耐用性佳。最后对三批甲磺酸达比加群酯样品进行检测,杂质脒-C6、杂质咪唑-OH、杂质A～F含量均在要求的限度范围内。第三章是建立了甲磺酸达比加群酯中残留溶剂的气相色谱检测方法,使残留溶剂乙酸乙酯、正庚烷、丙酮、甲苯得到完全分离。接着对该检测方法进行方法学验证,空白溶剂N,N-二甲基乙酰胺对各残留溶剂的检测无影响;乙酸乙酯、正庚烷、丙酮、甲苯的线性关系良好,灵敏度高、精密度好,回收率在95.0%～105.0%之间,符合要求。之后使用该方法对三批甲磺酸达比加群酯样品进行检测,三批样品里面均未检出乙酸乙酯、正庚烷、丙酮和甲苯。第四章是建立甲磺酸达比加群酯中无机杂质的检测方法,使用炽灼残渣和重金属检测进行控制。对三批甲磺酸达比加群酯样品进行检测,重金属<0.001%,炽灼残渣<0.1%。第五章是建立甲磺酸达比加群酯基因毒性杂质甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯的检测方法。由于甲磺酸达比加群酯为长期服用药物,且最大日服用剂量高（300 mg）,根据基因毒杂质TTC控制策略（≤1.5μg/day）,制订的基因毒杂质限度非常低（甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸乙丙酯均<0.00003%）,使用常规的氢火焰离子化检测器气相色谱法达不到检测所需的灵敏度。考虑采用衍生化法,加入过量的碘化钠将甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯衍生化为碘甲烷、碘乙烷、碘代异丙烷,使用电子捕获检测器气相色谱法进行杂质的检测。首先,进行方法开发,选择合适的分流比和溶解溶剂,优化顶空的平衡温度和平衡时间,使各基因毒杂质衍生物的灵敏度达到最高,并同时使其分离度符合要求。接着,进行方法学验证,甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯线性关系良好、灵敏度高、精密度好,回收率在85.0%～105.0%之间,回收率良好。使用该方法对三批甲磺酸达比加群酯样品进行检测,3批样品里面甲磺酸甲酯的含量分别为0.00001%、0.000006%、0.00001%,甲磺酸乙酯的含量分别0.000003%、0.000002%、0.000011%,甲磺酸异丙酯均未检出。第六章是总结和展望。本文是针对一种合成甲磺酸达比加群酯的路径所产生的杂质进行研究,包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂和基因毒杂质。目前,无任何药典记载甲磺酸达比加群酯杂质的检测方法,仅有一些文献单独报导了有关物质的检测的方法,但与本文的合成路径产生的杂质不尽相同。本文对产生的杂质进行全面控制,开发合适的检测方法并进行方法学验证,其方法均是准确可靠的。甲磺酸达比加群酯药物前景广阔,本文提供了一种合成路径的杂质控制手段,也可供其他合成路径杂质的控制参考。