【摘 要】
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目的:本研究通过非靶向代谢组学的方法研究并比较系统性硬化症（Systemic sclerosis,SSc）患者和对照组血清代谢组学差异,对SSc的代谢轮廓进行初步分析,并依据患者器官受累情况进一步进行代谢组学分析,寻找可用于早期诊断的潜在生物标志物,为疾病的诊断和预后评估提供依据。方法:（1）收集30例系统性硬化症患者及30例对照组的清晨空腹静脉血,分离血清,系统性硬化症患者按器官受累情况进一步分
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目的:本研究通过非靶向代谢组学的方法研究并比较系统性硬化症（Systemic sclerosis,SSc）患者和对照组血清代谢组学差异,对SSc的代谢轮廓进行初步分析,并依据患者器官受累情况进一步进行代谢组学分析,寻找可用于早期诊断的潜在生物标志物,为疾病的诊断和预后评估提供依据。方法:（1）收集30例系统性硬化症患者及30例对照组的清晨空腹静脉血,分离血清,系统性硬化症患者按器官受累情况进一步分为18例弥漫皮肤性系统性硬化症（dc SSc）组和12例局限皮肤性系统性硬化症（lc SSc）组与22例肺部受累组和8例无肺部受累组。（2）联用超高效液相色谱（UHPLC）与四级杆-飞行时间（Q-TOF）质谱方法,采用HILIC UHPLC-Q-TOF MS技术结合数据依赖采集方式对样本进行全谱分析,结合多元变量统计学方法进行主成分分析（Principal component analysis,PCA）和偏最小二乘法判别分析（Partial least squares discriminant analysis,PLS-DA）并构建模型,筛选特征血清代谢产物。（3）将筛选的代谢物进行受试者特征工作曲线（ROC）分析,计算曲线下面积（AUC）并评估其对SSc的诊断价值。（4）筛选出的差异代谢产物通过KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）富集通路分析确定发生显著变化的代谢通路。结果:（1）系统性硬化症组和对照组间共筛选到38个差异代谢物,与对照组相比,SSc患者血清中显著上调的代谢产物有维生素E、α-N-苯乙酰左旋谷氨酸、左旋异亮氨酸、苯酚、氧代己二酸、水杨酸、左旋谷氨酰胺、对甲苯酚、鹅去氧胆酸、硫酸吲哚酚、奎诺糖,而显著下调的代谢产物有密叶辛木素、壬二酸、香草醛、3b-羟基-胆酸、1-硬脂酰-sn-甘油、木兰醇、癸酸、4-壬基酚、醋酸炔诺酮、顺式9,10-环氧硬脂酸、16-羟基棕榈酸、2-乙基-2-羟丁酸、硬脂酸、十六烷二酸、恩贝酸、3-羟基癸酸、雄甾酮硫酸、苯丁酸、孕烯醇酮、花生四烯酸、月桂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、胆固醇硫酸盐、辛酸、顺式6,9,12-亚麻酸、己酮酸。通过差异代谢物KEGG通路富集分析发现,变化显著的代谢物集中在脂肪酸生物合成、氨基酸代谢及甘油磷脂代谢等途径。（2）dc SSc组和lc SSc组间筛选到4个差异代谢物,显著下调的代谢产物有1-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱,显著上调的代谢产物有反式脱氢雄酮、甜菜碱、1-硬脂酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱（SOPC）。（3）SSc肺部受累组和SSc无肺部受累组间筛选到3个差异代谢物,与SSc无肺部受累组患者相比,SSc肺部受累组患者血清中显著下调的代谢产物有异亮丙氨酸、硫酸雄酮,显著上调的代谢产物有左旋谷氨酰胺。（4）结合受试者工作曲线（ROC）分析以上差异代谢产物的诊断价值,最终筛选出AUC值大于0.9的16种代谢产物:密叶辛木素、壬二酸、香草醛、3b-羟基-5-胆酸、1-硬脂酰基-sn-甘油、木兰醇、癸酸、4-壬基酚、醋酸炔诺酮、顺式9,10,-环氧硬脂酸、羟基十六酸、2-乙基-2-羟丁酸、硬脂酸、十六烷二酸、维生素E、恩贝酸,它们具有较高的诊断效率。结论:SSc组与对照组之间的代谢组学特点存在显著性差异,两组亚组之间的比较也显示出不同的代谢组学特点。SSc中发现了38种血清学差异代谢物,16种代谢产物在疾病诊断中具有较好的预测能力,为SSc的非侵入性诊断提供了高敏感性和高特异性的潜在生物标志物。这些代谢产物也与SSc的发生发展机制密切相关。
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