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背景和目的：缺血性脑卒中具有高发病率、高死亡率、高致残率和高复发率等特点。氯吡格雷作为一种噻吩吡啶类抗血小板药物已广泛应用于缺血性脑血管病的二级预防。临床试验也证实了氯毗格雷在预防缺血性脑血管病中的有效性和安全性。近年来的临床观察表明,氯吡格雷的抗血小板作用存在着显著的个体差异性。某些患者服用氯吡格雷后,抗血小板聚集作用差甚至无抗血小板聚集作用,这类患者再发动脉血栓事件的风险显著增加,这一现象被称为氯吡格雷抵抗。氯吡格雷抵抗可能与多种因素有关,其中基因多态性是其重要的影响因素。氯吡格雷作为一种药物前体物质,要在肝脏中转化成活性物质才能发挥作用,细胞色素酶P450(CYP450)在其中起到了关键的作用,所以与其相关的基因可能是氯吡格雷抵抗的相关基因。本文旨探讨氯吡格雷抵抗基因多态性与中国汉族人群卒中再发的关联性。方法：从南京卒中注册系统中提取2008年5月至2010年4月首发缺血性脑卒中并长期服用氯吡格雷的患者。采用多重高温连接酶检测反应技术对入选病例的CYP450酶的编码基因CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17, CYP3A4*1G, CYP3A5*3, PON1Q192R, PON1L55M的7个单核苷酸基因多态性位点(SNP)进行基因分型,并对这些患者进行每3个月一次的随访,记录终点事件以及终点事件发生的时间,随访截止时间为：2011年10月。随访的主要终点事件包括缺血性脑血管事件、心梗、血管性死亡；次要终点事件包括出血性血管事件。采用Kaplan-Meier生存分析法探讨不同基因型患者终点事件的差异性。单因素,多因素COX回归模型分析临床终点事件发生相关的危险因素。结果：共入组患者625例,平均年龄为61.6±12.2岁,既往高血压病441例(70.6%),糖尿病175例(28.0%),高血脂292例(46.7%),冠心病66(10.6%)。患者平均随访期时间为12.7±5.1个月,其主要终点事件的发生率为85例(13.6%),其中再发脑卒中65例(10.4%),血管性死亡13例(2.1%),心肌梗死7例(1.1%)。出血性事件发生13例(2.1%)。CYP2C19*1, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17的最小等位基因频率分别为61.2%,34.0%,3.8%,1.0%；CYP3A4*IG的最小等位基因频率为23.7%；CYP3A5*3的最小等位基因频率为25.5%；PON1 Q192R和PON1 L55M的最小等位基因频率分别为38.1%和2.8%。CYP2C19 LOF(loss of function,失功能等位基因)携带者患者组主要临床终点事件的发生率为17.2%(65例),而非携带者患者组的发生率为8.1%(20例),组问差异有统计学意义(HR=2.16,95%CI 1.31-3.56, P=0.003)。多因素COX回归模型纳入年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病史、吸烟以及合并药物相关危险因素,分析结果显示：CYP2C19 LOF是缺血性脑卒中患者临床预后不良的独立危险因素(HR=2.31,95% CI 1.39-3.84, P=0.001).按是否携带PON1Q192基因型分组,携带QQ/QR的患者主要临床终点事件的发生62例(15.7%),非携带者(RR)的主要终点事件发生23例(10.0%),组间差异有统计学意义(HR=1.68, 95%CI 1.04-2.71,P=0.03)。多因素COX回归模型纳入年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病史、吸烟以及合并药物相关危险因素,分析结果显示：PON1 Q192是缺血性脑卒中患者临床预后不良的独立危险因素(HR=1.88,95% CI 1.56-3.05, P=0.01)。结论：在长期服用氯吡格雷抗血小板治疗的缺血性卒中患者中,CYP2C19 LOF和PON1Q192基因型携带者再发缺血性心脑血管事件的风险明显增高,多因素分析提示CYP2C19 LOF和PON1Q192基因型是缺血性脑血管病患者不良预后的独立危险因素。