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研究背景与目的：肺癌是全球最常见、也是发病率最高的恶性肿瘤之一，且处于逐年上升的趋势，给人类健康带来极其严重的威胁。在各种类型的肺癌中，小细胞肺癌（Small Cell LungCancer，SCLC）占到20-25%。SCLC治疗以全身化疗为主，顺铂（cis-platinum，CDDP）是其有效并广泛使用的一线药物。然而，近年来肿瘤细胞获得性多药耐药（multi-drugresistance，MDR）的出现，给SCLC患者临床化疗带来极大的难题。为了实现对肺癌临床化疗的有效性，延长肺癌患者的生存期，必须明确MDR的形成机制。本实验以人SCLC细胞H446及其MDR细胞H446/CDDP为研究对象，从细胞代谢和核基因组稳定性两方面入手，旨在探索SCLC获得性MDR细胞H446/CDDP在分子生物学和基因组稳定性方面的改变，从而探究SCLC获得性MDR的形成机制，为逆转耐药提供理论和实验依据。实验方法：（1）体外常规培养SCLC细胞H446及其MDR细胞H446/CDDP细胞，经相同浓度（0.5μg/ml）、不同时间点的CDDP刺激后，分别应用干化学方法和激光共聚焦显微镜法检测乳酸（Lactic acid，LAC）浓度和活性氧（Reactive oxygen species，ROS）水平；（2）尽量用覆盖全基因组(本实验采用1、2、3、4、5、8、9、14、17、20、21号染色体上诸多位点)的多态性微卫星位点对SCLC细胞H446及其MDR细胞H446/CDDP的基因组DNA进行聚合酶链式反应（Polyperase Chain Reaction，PCR），扩增相应的微卫星位点，获得的PCR产物经聚丙烯酰胺凝胶电泳、硝酸银染色后，用FluorChem E化学发光凝胶成像系统进行观察，用Image-pro Plus软件进行微卫星不稳定性（Microsatellite Instability，MSI）和杂合性丢失（Loss of Hyterozygosity，LOH）分析。对于初次结果显示阳性的位点，用同样的方法进行重复验证，以确保实验结果的准确性。实验结果:（1）CDDP刺激24h内，H446细胞和H446/CDDP细胞LAC浓度没有差异，但随着时间的延长，H446细胞LAC产量显著性高于H446/CDDP细胞。此外，顺铂刺激40min内，H446/CDDP细胞ROS产量呈衰减趋势，而H446细胞ROS产量随着时间的延长而增加，15min时达到峰值，随后逐渐降低，并伴随细胞皱缩这一现象。（2）在MDR细胞H446/CDDP的3号染色体短臂3p14.2附近发现了两个LOH位点D3S1234和D3S1295，在8号染色体的短臂8p22附近和20号染色体上均发现了MSI现象，位点分别为：D8S1145、D20S82。结论:（1）较强的抗氧化损伤能力可能是SCLC获得性MDR抵御顺铂损伤的重要因素。（2）初步确定四个微卫星位点在H446/CDDP细胞发生突变，上述位点的突变可能与SCLC获得性MDR的形成有关。