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口服给药因方便、快捷、患者适应性强而成为最广泛的给药方式,但很多脂溶性药物,由于其溶解度低,稳定性差,跨膜转运效率低,严重影响药物的口服吸收,降低药物的疗效。纳米制剂能有效改善药物的溶解度和稳定性,提高药物的跨膜转运效率,进而提高药物的口服生物利用度。但其跨膜转运效率仍然受到一定的限制。目前转运体介导的纳米制剂能通过将药物靶向到转运体而进一步改善药物的跨膜转运效率,其中小肠上皮细胞寡肽转运蛋白1（PepT1）为摄取型转运蛋白,能促进机体对药物的吸收,P-糖蛋白（P-gp）为外排型转运蛋白,能减少机体对药物的吸收。因此,为进一步提高胶束的跨膜转运效率,更好的发挥纳米胶束促药物口服吸收的作用,我们构建了具有小肠上皮细胞寡肽转运蛋白PepT1靶向性和P-gp抑制作用的靶向纳米胶束,进一步提高了纳米胶束的跨膜转运效率,从而提高药物的口服生物利用度和临床疗效。首先,以聚乙二醇维生素E琥珀酸酯（TPGS）和苄氧基缬氨酸（Cbz-valine）或苄氧基苯丙氨酸（Cbz-phenylalanine）为原料,通过酯化反应和钯碳催化氢化反应得到两亲性载体材料Val-TPGS和Phe-TPGS,通过1H-NMR、13C-NMR、IR来确定新合成聚合物的结构。采用芘荧光探针法,测定聚合物的临界胶束浓度（CMC）,三种材料TPGS、Val-TPGS、Phe-TPGS 的 CMC 值分别为 15.01、8.55、9.55 μg.mL-1,自制材料 Val-TPGS和Phe-TPGS的CMC与市售TPGS相比有所降低,具有更好的稀释稳定性。以姜黄素为模型药物,以市售TPGS和自合成的Val-TPGS、Phe-TPGS为纳米材料,制备姜黄素载药胶束（即TP-PMs、Val-PMs和Phe-PMs）。以粒径和包封率为指标,对纳米胶束的制备工艺和处方进行了优化和筛选,确定采用薄膜水化法制备姜黄素纳米胶束,并对胶束的制剂学性质进行了考察。结果表明,三种载药胶束的粒径较小（15 nm）且均一,呈球形;TP-PMs的Zeta电位为-5 mV,但由于氨基酸的表面修饰,Val-PMs和Phe-PMs表面带正电荷（电位为5 mV左右）;差示扫描量热仪（DSC）测定结果显示,药物以不定形形式存在于胶束中;三种载药胶束室温和4℃贮存15天,制剂的粒径和含量无显著变化,贮存稳定性较好;体外胃肠液释放结果显示,TP-PMs、Val-PMs和Phe-PMs 24 h累计释放量分别为52%、42%和41%,表明三种胶束缓慢释放药物,且具有较好的胃肠道稳定性。以Caco-2细胞为模型,从体外细胞水平考察载药胶束的细胞摄取、摄取机制和细胞转运情况。首先,细胞毒性结果显示,姜黄素载药胶束浓度为20 μg·mL-1与细胞共孵育2h对细胞无毒副作用,可用于后续摄取研究。RT-PCR结果表明,使用Leptin诱导Caco-2细胞一周后,细胞内的PepT1表达量是普通Caco-2细胞的3.5倍,PepT1高表达细胞诱导成功;TPGS、Val-TPGS和Phe-TPGS与PepT1高表达的Caco-2共孵育后,TPGS组PepT1表达量无明显变化,但Val-TPGS及Phe-TPGS组PepT1的表达量显著降低（P<0.01）,证明了自制材料Val-TPGS和Phe-TPGS的PepT1靶向性。细胞摄取结果表明,药物溶液和载药胶束的细胞摄取具有时间依赖和浓度依赖,将药物装载于胶束显著增加细胞对药物的摄取（P<0.01）,在PepT1高表达的Caco-2细胞中,Val-PMs和 Phe-PMs 的摄取量是 TP-PMs 的 1.34-5.05 倍（P<0.05）;Gly-Sar 可显著抑制 PepT1高表达细胞对Val-PMs和Phe-PMs的摄取,证实Val-PMs和Phe-PMs通过PepT1介导而增加胶束的细胞摄取。同时,激光共聚焦定性结果显示,C6-Val和C6-Phe在PepT1高表达细胞中的荧光强度强于C6-TP,定性证明Val-PMs和Phe-PMs能通过转运体介导而能进一步促进Caco-2细胞对胶束的摄取。另外,细胞对载药胶束的摄取是通过能量依赖的、多种内吞途径而入胞。转运结果表明,Val-PMs、Phe-PMs的表观渗透系数（Papp）为TP-PMs的1.29和1.22倍,表明PepT1靶向胶束能显著增加（P<0.05）了胶束的跨膜转运效率。同时,从大鼠体内水平分别定性定量地考察了不同胶束组在大鼠不同肠组织中的分布。结果显示,Val-PMs、Phe-PMs和TP-PMs在大鼠体内十二指肠、空肠和回肠中的药物的含量均显著高于溶液剂组（P<0.01）,证实制剂能增加药物的肠吸收;三种载药胶束的肠吸收是不同的,靶向制剂Val-PMs和Phe-PMs在十二指肠中的吸收分别是TP-PMs的1.34和1.54倍;空肠中是TP-PMs的2.48和2.63倍;回肠中是TP-PMs的3.24和3.41倍,显著增加（P<0.05）。定性结果进一步证实C6-Val和C6-Phe在不同肠组织中的荧光强度显著强于C6-TP,证明了 PepT1靶向的胶束能进一步促进大鼠小肠对胶束的吸收。从大鼠体内药动学研究进一步考察PepT1靶向纳米胶束的促口服药物吸收情况。结果显示,TP-PMs、Val-PMs、Phe-PMs 的 AUC0-t分别为 Cur-Sol 的 3、9 和 10 倍,t1/2分别是 Cur-Sol 的 2.24、4.02、3.15 倍;靶向胶束 Val-PMs 和 Phe-PMs 的 AUC（0-t）分别是TP-PMs的3.41和3.57倍,t1/2分别为TP-PMs的1.79和1.40倍,表明PepT1靶向胶束Val-PMs和Phe-PMs能显著增加TP-PMs的口服吸收,因此PepT1作为靶点能显著提高胶束的口服吸收。