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目的1.建立同时测定大鼠血浆中美托洛尔及其代谢产物α-羟化美托洛尔和O-去甲基美托洛尔浓度的LC-MS/MS方法。2.考察银杏叶提取物对美托洛尔大鼠药动学的影响。3.考察灯盏花素对美托洛尔大鼠药动学的影响。4.考察二甲双胍对美托洛尔大鼠药动学的影响。方法1.大鼠血浆样本用甲醇沉淀蛋白后,采用Agilent HC-C18液相色谱柱(4.6×100nun,5μm)进行分析,流动相为甲醇-0.1%甲酸水溶液(pH=3.7)(40：60,V：V),流速：1mL·mim-1(柱后分流比为1：4),柱温为30℃。选用Agilent6460型三重四极杆串联质谱仪的多重反应监测(MRM)模式进行监测,电喷雾离子化源,正离子方式,选择监测离子分别为m/z268.2→116.1和m/z268.2→133.1(美托洛尔)；m/z284.2→116.1和m/z284.2→133.1(α-羟化美托洛尔)；m/z254.2→116.1和m/z254.2→133.1(0-去甲基美托洛尔)；m/z152.2→110.2和m/z152.2→92.9(对乙酰氨基酚)。2.建立测定美托洛尔及其代谢物α-羟化美托洛尔和O-去甲基美托洛尔的LC-MS/MS分析方法,并应用DAS2.0软件计算美托洛尔及其代谢产物的药动学参数,分别探讨银杏叶提取物、灯盏花素和二甲双胍对美托洛尔及其主要代谢产物药动学的影响。结果1.美托洛尔、α-羟化美托洛尔、O-去甲基美托洛尔的保留时间分别为6.5、3.4、3.6min,美托洛尔线性范围为18.04～7000ng·mL1-(R2=0.9998)；a-羟化美托洛尔线性范围为2.05～4200ng·mL-1(R2=0.9999)；O-去甲基美托洛尔线性范围为1.95～4000ng·mL-1(R2=0.9997)。2.大鼠联合灌胃给予银杏叶提取物与美托洛尔后,美托洛尔Ka和AUC显著降低(P<0.05),Tmax显著增加(P<0.05),美托洛尔代谢产物O-去甲基美托洛尔和a-羟基化美托洛尔AUC显著增加(P<0.05),而Cl显著减小(P<0.05)；联合尾静脉注射灯盏花素及灌胃给予美托洛尔后,美托洛尔及其代谢产物的药动学参数无明显变化；联合灌胃给予二甲双胍与美托洛尔后,美托洛尔吸收常数Ka和Cmax显著增加(P<0.05),但AUC未发生明显的改变,另外,α-羟基化美托洛尔和O-去甲基美托洛尔的AUC和Ka显著增加(P<0.05)。结论1.采用LC-MS/MS法测定美托洛尔及其代谢产物α-羟基化美托洛尔和O-去甲基美托洛尔,该方法稳定性好,提取回收率高,日内/日间精密度好,质谱响应无明显的基质增强或基质抑制效应,该方法符合生物样品分析要求,适用于美托洛尔及其代谢产物的药动学和药物相互作用的研究。2.联合给予银杏叶片或二甲双胍后,大鼠体内美托洛尔、α-羟基化美托洛尔和O-去甲基美托洛尔的血药浓度发生不同程度的改变,这可能与联合使用银杏叶片或二甲双胍后影响了CYP2D6酶的活性相关；而联合给予灯盏花素后,美托洛尔及其代谢产物的血药浓度无显著性差异。