【摘 要】
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肝癌是全球第六大最常见的和第四大致死的癌症。目前肝癌的根治性治疗是传统的手术治疗,但因其转移和复发的特性导致术后5年内无瘤存活率低于30.5%。免疫治疗最近成为肿瘤治疗中的一种新兴治疗策略,其主要增强机体免疫能力,使抗肿瘤能力增强。但免疫治疗费用比较昂贵,且具针对性,对肝癌的疗效远达不到临床标准。因此本文借鉴免疫治疗、基因治疗的原理,利用纳米级功能化氧化石墨烯为载体共递送PD-L1 siRNA和靶
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肝癌是全球第六大最常见的和第四大致死的癌症。目前肝癌的根治性治疗是传统的手术治疗,但因其转移和复发的特性导致术后5年内无瘤存活率低于30.5%。免疫治疗最近成为肿瘤治疗中的一种新兴治疗策略,其主要增强机体免疫能力,使抗肿瘤能力增强。但免疫治疗费用比较昂贵,且具针对性,对肝癌的疗效远达不到临床标准。因此本文借鉴免疫治疗、基因治疗的原理,利用纳米级功能化氧化石墨烯为载体共递送PD-L1 siRNA和靶向药物索拉非尼治疗肝癌。首先制备氧化石墨烯,再用聚乙二醇（PEG）和聚乙烯亚胺（PEI）进行修饰得到功能化氧化石墨烯（GO-PEG-PEI）,利用傅里叶红外光谱仪、紫外-可见-近红外分光光谱仪、激光拉曼光谱仪、原子力显微镜、透射电子显微镜、场外扫描电子显微镜和动态光散仪从官能团、形态、粒径和zeta电位方面表征鉴定GO-PEG-PEI复合物;通过元素分析测定GO-PEG-PEI中N元素含量,再利用琼脂糖凝胶电泳滞留实验确定GO-PEG-PEI与siRNA最佳结合时的N/P比;MTT实验、Transwell实验、克隆形成实验、western blot实验、细胞周期和细胞凋亡实验检测干扰PD-L1以及干扰PD-L1联合sorafenib对肝癌细胞MHCC97H和SMMC7721的影响;构建肝癌细胞与Jurkat T细胞共培养体系,分别利用流式细胞术、T淋巴细胞对肿瘤细胞杀伤能力实验分析肝癌细胞和Jurkat T细胞之间的作用;建立皮下成瘤裸鼠模型研究GO-PEG-PEI共递送PD-L1 siRNA和sorafenib复合物在体内治疗效果,利用小动物活体成像技术观察复合物在体内的靶向。实验结果显示,制备的GO-PEG-PEI片径为191.14 nm,粒径为13.3 nm,Zeta电位为+44.93 m V;与siRNA的结合最佳N/P比为0.5,并且对细胞无明显毒害作用。GO-PEG-PEI递送PD-L1 siRNA至细胞内,对MHCC97H和SMMC7721的增殖具有抑制作用,使细胞周期滞留在G1期,并且促进细胞凋亡;干扰PD-L1联合sorafenib更显著抑制细胞增殖和促进细胞凋亡。体内实验表明GOPEG-PEI/PD-L1 siRNA特异性靶向肝脏和肿瘤部位;经尾静脉注射复合物治疗,其肿瘤的生长有效被抑制;GO-PEG-PEI/PD-L1 siRNA联合sorafenib比GO-PEG-PEI/PD-L1 siRNA治疗肝癌效果更佳。
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