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G-2407-4为临床一线非甾体类解热镇痛抗炎药,其解热、镇痛、消炎作用效果良好,不良反应小,口服吸收迅速,具有使用安全,毒性反应小,尤其对肝、肾、血液的毒性作用相当小,疗效高等优点。目前已开发的剂型有片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、混悬剂等,未见喷雾剂报道。本研究以 G-2407-4为模型药研制口腔喷雾剂,围绕提高 G-2407-4的溶解度为切入点,并在此基础上对其处方、工艺、黏膜刺激性、质量标准、制剂稳定性、药效学及药代动力学进行了系统研究,制备了一种生物利用度高、给药方便的儿童用药新剂型,为该药临床应用提供了一种新的剂型选择。 G-2407-4几乎不溶于水,若将其制成口腔喷雾剂,必须增加溶解度。本研究根据 G-2407-4的理化性质,通过对一系列增溶方法的尝试,筛选出通过调节pH来增加G-2407-4的溶解度以达到制剂学要求。同时,考察了G-2407-4在该pH调节剂中的稳定性,结果显示,其经调节pH后能够稳定存在。在确定pH调节剂的基础上,又进一步对防腐剂进行了筛选。由于制剂中加入了pH调节剂,所以必须确保防腐剂在此环境中不会降解。通过一系列的筛选,确定了防腐剂。在对两个处方进行对比筛选之后,确定了最佳处方与G-2407-4口腔喷雾剂的生产工艺。 以大鼠为实验对象,考察了G-2407-4口腔喷雾剂对大鼠口腔黏膜的局部刺激性,为其临床应用的安全性提供依据。四组大鼠(n=4)分别给予生理盐水阴性对照品、1％脱氧胆酸钠阳性对照品、G-2407-4口腔喷雾剂(给药后直接处死)、G-2407-4口腔喷雾剂(给药后恢复一周再处死)后心脏灌流处死大鼠,取大鼠上颚口腔黏膜,将所取组织放入10％福尔马林溶液中浸泡固定,石蜡包埋切片, HE染色,于光学显微镜下进行观察。结果显示,G-2407-4口腔喷雾剂对大鼠口腔黏膜有轻度刺激性,给药后黏膜下有少量出血及炎性细胞浸润,但损伤可逆。 建立了HPLC含量以及有关物质的测定方法,该方法准确性好、灵敏度高、重现性强,辅料及降解产物均不干扰主药测定,能控制G-2407-4口腔喷雾剂的质量。配制了三批样品进行质量控制,通过检测,三批样品各项指标均符合要求。考察了G-2407-4口腔喷雾剂的稳定性,进行了影响因素试验、加速试验、长期试验。通过试验发现,本品在60℃高温条件下进行影响因素试验时有关物质明显增加,含量下降,因此影响因素试验和加速试验改在40℃条件下进行;同时,本品在光照条件下进行影响因素试验时有关物质也明显增加,含量下降,因此本品应该避光保存。稳定性试验结果显示,G-2407-4口腔喷雾剂的外观性状、pH值、含量、有关物质等指标均符合要求,制剂稳定性良好,为本品的生产、包装、储存和运输提供了科学依据。 采用小鼠热板法评价了G-2407-4口腔喷雾剂的镇痛作用,并将其与片剂进行对比。分别考察了G-2407-4口腔喷雾剂不同给药剂量对小鼠的镇痛作用以及口腔喷雾剂和片剂两种剂型对小鼠镇痛作用的时效关系。结果显示,G-2407-4口腔喷雾剂对小鼠的镇痛作用随给药量的增加而增强,其中低剂量(50mg.kg-1)无效,中剂量(75mg.kg-1)和高剂量(100 mg.kg-1)均有镇痛效果。高剂量组的PMPA(最大镇痛百分率)为38.7％,中剂量组的PMPA为28.3％,说明高剂量的镇痛作用强于中剂量。对于G-2407-4不同的给药剂型,在同等给药剂量(100mg.kg-1)下,口腔喷雾剂的PMPA为38.7％,片剂的PMPA为11.1％,说明口腔喷雾剂的的镇痛作用比片剂更强;同时,口腔喷雾剂的Tmax为30min,片剂的T为2h,说明口腔喷雾剂比片剂起效更快。max 建立了比格犬血浆中G-2407-4的HPLC分析方法,该方法专属性强、灵敏度高,可用于G-2407-4的体内定量分析。两组比格犬(n=4)分别给予G-2407-4口腔喷雾剂(200mg/犬)和片剂(200mg/犬)后,于既定时间点采取血样,进行血浆预处理后用HPLC分析方法测定给药后的血药浓度,计算药代动力学参数。结果显示,给予口腔喷雾剂后主要药代动力学参数AUC0-24h、T、T、C1/2 max max分别为29994.05±9409.14mg/L-1.min、324.79±129.37min、52.5±15min、78.74±17.26mg/L-1;给予片剂后主要药代动力学参数AUC0-24h、T、T、C1/2 max max分别为27560.78±7370.69mg.L-1.min、230.29±111.01min、120±42.43min、67.46±10.33mg.L-1。G-2407-4口腔喷雾剂相对于片剂的相对生物利用度为(109.55±19.59)％。对两组药代动力学参数进行统计学处理,经方差分析, AUC、MRT、T、CLz/F、C0-24h0-24h1/2max在口腔喷雾剂和片剂之间无显著性差异(P>0.05);Tmax在口腔喷雾剂和片剂之间有显著性差异(P<0.05),口腔喷雾剂的Tmax明显小于片剂,达峰时间约比片剂提前了1h,说明G-2407-4口腔喷雾剂基本与G-2407-4片剂生物等效,但是其起效更加迅速,更适合于临床镇痛治疗。 本研究成功的解决了G-2407-4的溶解度问题,优化了口腔喷雾剂的处方和工艺;进行了黏膜刺激性的安全性研究;建立的质量标准可控制本品质量;稳定性研究证明本品性质稳定;药效学实验结果显示本剂型比片剂镇痛效果更强,起效更快;药代动力学研究结果显示,G-2407-4口腔喷雾剂相对于片剂的相对生物利用度为(109.55±19.59)％,且口腔喷雾剂的Tmax明显小于片剂,达峰时间约比片剂提前了1h。以上均证明G-2407-4口腔喷雾剂质量可控,性质稳定,药效明显,体内吸收好;另外,本剂型采用口腔作为给药途径,方便儿童吞咽,顺应性强,可作为解热镇痛治疗一种新的使用方便、安全有效的剂型选择。