【摘 要】
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喹啉（Quinoline）也叫做氮杂萘,是一类非常重要的含氮杂环,其衍生物具有抗疟疾、抗菌、消炎、抗HIV、抗结核和抗肿瘤等药理活性,在药物化学等领域有广泛的应用.因此,喹啉衍生物的合成及其药理活性研究,一直受到有机合成化学和药物化学研究工作者的广泛关注.本论文主要研究了4-氨基喹啉-3-甲酸酯类化合物的合成及其生物活性研究.论文共分为五章:第一章综述了喹啉化合物特别是4位取代喹啉衍生物的生物活性
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喹啉（Quinoline）也叫做氮杂萘,是一类非常重要的含氮杂环,其衍生物具有抗疟疾、抗菌、消炎、抗HIV、抗结核和抗肿瘤等药理活性,在药物化学等领域有广泛的应用.因此,喹啉衍生物的合成及其药理活性研究,一直受到有机合成化学和药物化学研究工作者的广泛关注.本论文主要研究了4-氨基喹啉-3-甲酸酯类化合物的合成及其生物活性研究.论文共分为五章:第一章综述了喹啉化合物特别是4位取代喹啉衍生物的生物活性研究进展,并介绍了喹啉的常用合成方法以及本论文的主要研究思路.第二章研究了以芳胺为主要原料来合成4-氨基喹啉-3-甲酸酯类化合物的方法.芳胺与乙氧甲叉基丙二酸二乙酯在乙醇溶液中反应生成芳胺甲叉基丙二酸二乙酯2和3,2和3在三氯氧磷中回流发生分子内环化反应,生成4-氯喹啉-3-甲酸酯类化合物4和5,4和5再与氨类化合物发生亲核取代反应,合成得到了30个4-氨基喹啉-3-甲酸酯类目标化合物6和7.此外还研究了6的两个化合物后续转化,合成了化合物8～10.论文共合成得到37个目标化合物,并用~1H NMR、13C NMR和HRMS等对它们的结构进行了表征和确认.第三章研究了4-氨基喹啉-3-甲酸酯类化合物的体外抗肿瘤活性.采用MTT法测试了化合物对MGC-803（人胃癌细胞）、T-24（人膀胱癌细胞）、Skov-3（人卵巢癌细胞）、Hep G-2（人肝癌细胞）和DU-145（人前列腺癌细胞）这五种肿瘤细胞株的抑制作用及对HL-7702（人正常肝细胞）的体外细胞毒性.结果表明:部分化合物对常见的癌细胞株有较好的抗增殖活性,其中化合物6ab,6ad对T-24细胞株的体外抑制增殖的IC50值分别为5.34±0.22和6.48±0.07μM,略优于阳性对照物10-羟基喜树碱,与阿霉素活性相当,且它们对人正常细胞HL-7702均表现出相对较低的细胞毒活性.我们还对这一化合物骨架的抗肿瘤构效关系进行了初步讨论和总结.第四章研究了化合物6ab的体外抗肿瘤作用机制.采用流式细胞术检测了化合物6ab对T-24细胞株的细胞周期、凋亡、细胞内活性氧（ROS）、钙离子浓度以及caspase-8、caspase-9和caspase-3的激活效应的影响.结果表明:化合物6ab可将细胞周期阻滞在S期,提高细胞内活性氧（ROS）水平及钙离子浓度,激活caspase-8、caspase-9和caspase-3并诱导肿瘤细胞凋亡.采用琼脂糖凝胶电泳实验研究了化合物6ab与p BR322质粒DNA、DNA-Topo I的相互作用.结果表明:化合物6ab与超螺旋DNA并不存在明显的直接相互作用,但可在Topo I介导下嵌入松弛的DNA,进而抑制Topo I对DNA的催化解旋作用.我们还用蛋白免疫印迹实验（Western blot）检测了化合物6ab对受试细胞内γH2AX的表达量及p53蛋白S15位点的磷酸化水平.结果表明:化合物6ab可通过Topo I介导下嵌入DNA,引起双链DNA的断裂,激活p53信号通路诱导细胞凋亡.第五章对本论文的主要研究内容进行了总结.
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