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米娜普伦,1996年在法国主要用于治疗大多数的抑郁症,于2009年1月14日被美国FDA批准作为第三类用于纤维肌痛综合征的治疗药物。属于5-羟色胺(SERT)和去甲肾上腺素(NET)再摄取抑制剂,能同时抑制神经元对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再吸收。其中5-羟色胺的抑制可以改善抑郁症的病情,而对去甲肾上腺素重吸收的抑制则可以很好的减轻慢性疼痛。NBI-89138作为米娜普伦的一个衍生物,同样具有5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制。其中去甲肾上腺素和5-羟色胺的ICso值分别为2.3nM和32nM,其活性是米娜普伦(NET IC50=77nM, SERT IC50=420nM)的10余倍。此外,使用啮齿类动物的脊椎神经结扎疼痛模型上的研究结果显示,NBI-89138与米那普仑一样有着低剂量高功效的效果。同时,NBI-89138在几个动物上显示出较为理想的药代动力学特性,包括较高的口服利用率和更好的大脑渗透率。本课题以文献报道的路线为基础,对各个反应步骤体系进行了深入研究,均有较大的改动,使其适用于纤维肌痛药物NBI-89138的合成。并且经济,节能,易于操作,通过完成公斤级实验,有效的验证了该路线在放大生产上的可行性。从(1S,2R)-1-(2-噻吩)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮为原料通过内脂开环,羟基叠氮化,最后还原叠氮,制成盐酸盐得到最终产物纤维肌痛药物NBI-89138。该工艺路线通过使用AlCl3的体系来开环,既避免了使用危险的金属锂试剂,同时由于该反应能在较为温和的条件下反应,将反应能耗降低。并通过优化投料顺序的研究,避免了难以除去的杂质的生成。将羟基先与MsCl反应后再叠氮化,虽然看似比LiN3/CBr4/Ph3P的体系多了一步。但实际上却避免了难处理的三苯氧磷,并得到了较高的收率。通过落锤试验和差示扫描量热法(DSC)对叠氮化合物中间体的研究,我们提出了一套操作规范,来保证在放大生产中操作危险的叠氮化合物的安全性,并通过多批次公斤级放大生产验证了其可行性。利用Zn/NH4C1体系取代了文献报道中Pd/C催化氢化还原叠氮,既避免了C=C被还原,也极大的降低了反应的成本。最后,我们得到了一条温和的,具有选择性的合成盐酸(1S,2R)-2-胺甲基-1-(2-噻吩)-N,N-二烯丙基环丙甲酰胺,即纤维肌痛药物NBI-89138的合成路线。最终产率80%,比已有的合成路线的产率提高了约15倍。最终产物经机元素分析、红外光谱分析、1HNMR分析、13CNMR分析、质谱分析、差热分析与最终产物相符,碳、氢、氮元素分析结果与计算值基本一致。从而证明了我们所合成的产品与以下化合物结构相符。同时,我们相信,使用相同的条件应用到盐酸米娜普伦及其一些衍生物的大量合成生产上也将得到比现有的方法更好的效果。