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生物活体是包含着众多相关成分及其相互作用的整体,是一个多层次、多功能的复杂系统。随着分子生物学各种理论和技术研究的发展,生物学面临的一个挑战是如何在系统水平上研究由分子生物学手段发现的组件所构成的生物系统。系统生物学成为当今一门蓬勃发展的交叉学科,系统分析是当今系统生物学研究的重要内容。生物活体细胞在受到内部和外部的刺激作用后表现出复杂多样的生命现象,生物化学量和生物物理量的周期性变化(振荡)在生命系统中普遍存在。研究这些振荡现象将有助于深刻理解生物细胞的系统行为和内在机制,对揭示生命现象的本质有着重要的意义。
本文对具有振荡特性的生物细胞网络系统,进行了基于模型的分岔分析(Bifurcation analysis)、敏感性分析(Sensitivity analysis)和鲁棒性分析(Robustness analysis)等研究,主要工作和贡献包括:
1)根据系统动力学理论结合大量文献探讨了生物细胞中产生振荡现象的内部机制。以果蝇的昼夜节律基因网络和NF-κB信号转导网络为例分析研究了它们产生振荡的内在机制。分析表明,负反馈结构和有效的时间延迟是产生振荡现象的根本原因。
2)根据动力系统理论,对NF-κB信号转导网络模型和果蝇昼夜节律模型进行了分岔分析研究。分岔分析的结果表明NF-κB信号转导网络在一定的参数条件下可以产生极限环振荡,这一结论支持了生物学实验研究中关于NF-κB信号转导网络衰减振荡现象的观察和分析,更进一步地证明了此系统存在持续振荡的可能性。对果蝇的昼夜节律模型进行的分岔分析结果表明,虽然果蝇的昼夜节律是个典型的振荡系统,但也只能在一定的参数范围内才能产生极限环振荡。
3)通过对状态灵敏度随时间拟周期地增长特性的研究,提出了一种基于奇异值分解计算振荡系统周期灵敏度的改进算法。该算法推证简单、易于理解、便于实现,具有较好的收敛性。通过该算法进行周期敏感性分析的时候,参数扰动对系统周期产生的影响可以系统地获得,不再需要逐个参数地去确定灵敏度的符号。
4)受振荡系统相定义的启发,通过对状态灵敏度组成的分析研究,提出了一种新的极限环振荡状态敏感性的测度,称之为基本状态灵敏度。该度量去除了由周期振荡引起的使状态敏感性拟周期地增加的累积效应,有界且随时间周期性的变化。基本状态灵敏度已经包含了极限环轨道上的状态因参数扰动引起的敏感性的全部信息。该度量工具简单有效。
5)相是一种对振荡系统动态行为在时间上的刻画,因此振荡系统的相敏感性分析研究可以提供系统中某特定子过程的时间历程受参数变化影响的非常有价值的信息。根据对振荡系统相灵敏度与状态灵敏度之间关系的分析,提出了一种新的相敏感性的分析方法。该方法中,累积相灵敏度可以直接基于原始状态灵敏度得到,而相灵敏度可通过累积相灵敏度基于基本状态灵敏度而得到。
6)各种目标敏感性分别针对振荡系统不同的特性来考察系统参数变动的影响,因此有必要对同一系统进行多种目标敏感性分析。本文研究了振荡系统的目标敏感性与原始状态敏感性之间的关系。实例分析研究表明,模型参数变化对系统的不同特性有不同程度的影响;但总的来说,系统的全局参数对系统的各种特性都有较大的影响。
7)根据对NF-κB信号转导网络模型的分岔分析数值计算结果对此系统进行了鲁棒性研究。分岔分析的结果是对系统结构稳定性的一种描述,是系统稳定鲁棒性的直观表示。参数灵敏度也是系统鲁棒性的一种度量。根据对NF-κB信号转导网络模型的分岔数据进行了敏感性分析,这是对系统参数鲁棒性研究的一种尝试。最后,通过对NF-κB信号转导网络模型及其简化模型重要参数的分岔分析数据进行对比,发现多负反馈可能削弱系统的振荡现象。
本文基于模型的分析研究,包括分岔分析、敏感性分析和鲁棒性分析多种方法,是对理解细胞网络系统的振荡现象及其内部机制的有益尝试,其分析方法和研究成果将是进一步研究的基础。从长远角度看,系统生物学研究将为实验研究、合成生物学、药物研发等提供新的思路和解决方案。