研究背景和目的:毛细胞白血病变异型（HCL-v）是一类极其罕见的B细胞淋巴瘤,于1980年首次被报道,2016年被WHO淋巴与造血肿瘤分类归属为“脾B细胞淋巴瘤,不能分类”中的一个新的疾病亚类。HCL-v在临床特征及病理形态表现上与多种疾病相似,但HCL-v对包括核苷类似物（PNA）在内的多种治疗手段不敏感且患者生存时间相对较短,因而准确诊断十分重要。受限于疾病的罕见性,少有关于HCL-v的前瞻性研究或大型系列报告,HCL-v的疾病特征、疗效及生存仍有待更深入探索。此外,目前对该病的认识主要来自欧美国家队列,中国和西方HCL-v是否存在临床和生物学差异以及中国患者对不同疗法的疗效鲜有报道。因此,在国人大队列资料空白的情况下,我们首先回顾性分析了单中心33例HCL-v患者的疾病、生物学特征和临床结局,以期更深入了解中国HCL-v的特点、比较中国与欧美国家HCL-v的共性和差异性,为优化HCL-v的诊疗策略提供依据。方法:对1990年6月至2021年2月在我院就诊的33例HCL-v患者的临床资料进行回顾性分析,重点从患者的临床表现、血常规特征、免疫表型、病理形态特点、分子/细胞遗传学异常、一线治疗的疗效以及患者生存方面进行分析描述。结果:33例HCL-v患者的中位年龄为59岁（范围34～79）,男女比2.3:1。患者主要以腹部包块（39%）及相关症状（27%）、白细胞增高（27%）、血小板减少（3%）为主诉,13例患者（39%）合并B症状。97%的患者脾大,淋巴结肿大和肝大的发生率分别为15%和27%。起病至确诊中位间隔时间为3（0-87）个月。血常规结果显示,23例患者（70%）白细胞增多,中位WBC值为21.58（范围1.34～224.59）×109/L,贫血和血小板减低患者分别占患者的33%和46%。骨髓或外周血样本流式分析显示,中位异常淋巴细胞比例为33%（范围6.2%～96%）。肿瘤细胞均表达泛B 细胞抗原（CD19、CD20,CD22 和 CD79b）以及 CD11c和 CD81。77%和 71%患者表达CD103和CD200,多为部分表达或弱表达。CD5、CD10、CD23、CD25、CD43和CD123均阴性。骨髓增生程度以增生活跃或极度活跃为主,骨髓纤维染色多为MF-0级或MF-1级。所有检测的患者（12例）免疫组化annexin A1均阴性。20例患者有免疫球蛋白重链可变区基因（IGHV）资料,35%患者IGHV为未突变状态。HCL-v患者最常使用的重排片段为V4-34（19%）。20例患者进行了 BRAF V600E突变检测,均为阴性。17%（2/12）患者发生TP53突变。24例进行了染色体核型检查,10例（42%）存在异常核型,其中6例患者为复杂核型。免疫荧光原位杂交检测显示IGH易位、17p缺失、13q缺失、12号染色体三体和1 1q缺失的发生率分别为31%、20%、6%、17%和0%。31位患者需要治疗,具体一线治疗方案及患者例数如下:干扰素（IFN-α）11例、瘤可燃（CLB）5例、克拉屈滨或氟达拉滨3例、克拉屈滨联合利妥昔单抗（R）5例、苯达莫司汀联合R（BR）4例,3名患者选用低强度放化疗、中药治疗等。4名接受IFN-α或CLB治疗的患者接受了切脾治疗。PNA联合R（PNA+R）治疗组（8例）完全缓解率明显高于其他治疗组（20例,88%对5%,P＜0.001）。30例患者有随访信息,中位随访时间为32个月（范围3～207）,中位PFS和OS分别为30个月[95%可信区间（CI）19.4～40.6]和70个月（95%CI51～90）。PNA+R治疗组较其他治疗组无进展生存时间明显延长[3年PFS 率 42%（95%CI 1～84）对 16%（95%CI 3～40）,P=0.042]。结论:HCL-v是一类具有特殊免疫表型和分子/细胞遗传学特征的罕见疾病,PNA+R是HCL-v有效一线治疗方案。研究背景和目的:套细胞淋巴瘤（MCL）是非霍奇金淋巴瘤的一种罕见亚型,临床病程常为侵袭性,在单纯免疫化疗时代其中位生存仅3～5年。目前MCL仍是一类尚无标准治疗方案的不可治愈性疾病,应用包含利妥昔单抗（R）和大剂量阿糖胞苷的强化疗方案并联合自体移植（ASCT）巩固治疗和R维持治疗是目前年轻MCL的一线推荐方案。尽管上述方案已显著延长MCL患者的生存期,但存在特定高危因素[如结合Ki-67指数的联合套细胞淋巴瘤国际预后评分（MIPI-c）高危组、伴TP53或MYC异常、复杂核型和病理细胞形态为母细胞变异型/多形性]的患者生存期极短。我们前期发表的数据显示,中国MCL患者更为年轻也更容易出现TP53缺失和MYC异常。考虑到剂量增强免疫化疗R-DA-EDOCH方案在多种侵袭性B细胞淋巴瘤高危患者中展现出了良好的疗效及耐受性以及中国MCL患者肿瘤细胞的潜在高增殖活性,我们认为R-DA-EDOCH/R-DHAP交替诱导治疗在中国MCL的疗效更佳。本研究对“R-DA-EDOCH/R-DHAP交替诱导治疗初治年轻MCL的前瞻性临床观察研究”（NCT02858804）进行意向性分析,以明确该诱导治疗方案的疗效及安全性,并探究该种治疗策略与巩固/维持治疗的组合效果和进一步识别相应高危因素。方法:该研究者发起的临床试验的主要纳入对象为年龄≤65岁、Ann Arbor分期为Ⅱ-Ⅳ期、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤1分的初治MCL患者。患者入组后接受R-DA-EDOCH/R-DHAP交替诱导治疗2循环（共4周期）,4周期化疗后未获得部分缓解（PR）及以上疗效患者退组,获得PR及以上疗效患者则继续接受R-DA-EDOCH/R-DHAP交替诱导治疗1～2循环（共2或4周期）。结束6～8周期诱导治疗后,根据患者自身意愿决定是否继续ASCT巩固治疗和（或）R维持治疗。本研究的主要研究终点为患者的无进展生存期（PFS）时间,次要研究终点为诱导治疗的完全缓解率（CRR）和客观缓解率（ORR）、总生存（OS）时间、微小残留病（MRD）阴性率和主要毒副作用（AEs）。结果:本研究共纳入55例患者。患者的中位年龄为53岁（范围37～65）,男女比为2.2:1。52例患者（94.6%）Ann Arbor分期为Ⅲ期～Ⅳ期,38.2%的患者有B症状。病理方面,11.5%（6/52）的患者为母细胞型,3.8%（2/52）的患者为多形性,其余患者均为经典型。43.6%（17/39）的患者组织病理Ki-67指数≥30%,而免疫组化P53阳性率≥50%见于50.0%（18/36）的患者。9例患者（9/46,19.6%）经染色体核型分析鉴定为复杂核型。免疫荧光原位杂交检测显示,17p缺失和9p缺失的比例分别为18.9%（10/53）和34.1%（14/41）。免疫球蛋白重链可变区基因、TP53基因、CDKN2A基因的突变率分别为33.3%（11/33）、26.2%（1 1/42）和0%（0/37）,其中7例患者（16.7%）同时伴有17p缺失和TP53突变。MIPI高危患者占所有患者的21.8%,而4例患者（4/39,10.3%）为MIPI-c分层中的高危患者。55例患者均接受至少4周期R-DA-EDOCH/R-DHAP交替方案化疗并进行了疗效及安全性评估,其中1例患者因缓解不佳退组。目前28例患者完成ASCT巩固治疗,其中22例患者继续进行R维持治疗。未接受ASCT治疗的25例患者中,13例患者选择R维持,另12例则终止治疗。R-DA-EDOCH/R-DHAP交替诱导治疗的总ORR为98%[95%CI 90-100],CRR为89%[95%可信区间（CI）78-96]。不同预后特征分组间患者的CRR及ORR无明显差异。结束全部治疗后进行骨髓和影像学评估的53例患者中,疗效达CR的患者（48例）均达到MRD阴性。入组患者对R-DA-EDOCH/R-DHAP交替方案耐受性良好,没有患者因治疗相关AEs终止治疗。不良反应主要为血液学不良反应,85.5%的患者发生至少1种血液学AEs,其中3～4级白细胞减少和中性粒细胞减少分别见于49.1%和58.2%的患者。36例患者进行外周血干细胞采集,4例患者（11.1%）发生贫动员,余32例患者采集到的CD34+干细胞计数中位值为3.15 ×106（范围1.96 × 1 06～24.34×106）。中位随访31（范围4-86）个月,患者3年的PFS率及OS率分别为66.3%和85.4%。序贯ASCT巩固治疗和（或）R维持治疗可略微提升患者的CRR并能明显延长患者的PFS（3年PFS率ASCT+R组90.4%对R组64.6%对无ASCT/R组33.3%,P＜0.001）。上述三组OS暂无明显差异（3年OS率ASCT+R组 94.7%对 R 组 82.5%对无 ASCT/R 组 71.4%,P=0.548）。对可能影响患者PFS的因素进行单因素分析显示,年龄≥60岁（HR 2.98,95%CI 1.16-7.65,P=0.023）、病理形态为母细胞型/多形性（HR 8.57,95%CI 2.68-27.40,P＜0.001）和同时发生 17p 缺失和 TP53 突变（HR4.58,95%CI 1.35-15.52,P=0.014）仍是本治疗策略下的危险因素。而于诱导治疗后联合ASCT巩固治疗和R维持治疗（HR 0.10,95%CI 0.03-0.39,P=0.001）或单纯R维持治疗（HR0.22,95%CI 0.06-0.79,P=0.019）的患者以及通过治疗达到MRD阴性（HR 0.09,95%CI 0.03-0.28,P＜0.001）的患者PFS更长。本治疗策略可部分克服高肿瘤增殖活性（如Ki-67≥30%、MYC异常等）及特定负性遗传学异常（如17p缺失、9p缺失等）的不良预后影响。结论:R-DA-EDOCH/R-DHAP交替诱导治疗在年轻初治MCL患者中显现了良好的疗效和耐受性,而诱导治疗后序贯ASCT巩固治疗和R维持治疗依然能够延长患者PFS。年龄≥60岁、母细胞变异型/多形性病理形态和伴TP53双等位基因事件是该诊疗模式下的PFS的危险因素。