【摘 要】
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核酸分子作为DNA纳米结构的建筑基元或新型的生物识别元件,在DNA纳米技术、生物化学传感、疾病诊疗以及药物递送等各个领域发挥着重要作用。核酸以特定的结构行使其功能,通过改变核酸的结构可以达到调控核酸功能的目的。目前,核酸的结构及功能调控主要通过分子工程方法,利用DNA杂交、链置换,外加分子、离子以及对体系施加光、电刺激等手段实现。光调控手段是进行核酸调控时的理想选择,因为它是非侵入性的调节因子,同
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核酸分子作为DNA纳米结构的建筑基元或新型的生物识别元件,在DNA纳米技术、生物化学传感、疾病诊疗以及药物递送等各个领域发挥着重要作用。核酸以特定的结构行使其功能,通过改变核酸的结构可以达到调控核酸功能的目的。目前,核酸的结构及功能调控主要通过分子工程方法,利用DNA杂交、链置换,外加分子、离子以及对体系施加光、电刺激等手段实现。光调控手段是进行核酸调控时的理想选择,因为它是非侵入性的调节因子,同时兼具良好的生物相容性以及高时空分辨率。然而,现有的适用于核酸光调控的大多数偶氮苯类分子工具都需要使用穿透性差、对生物体系破坏性强的紫外光;此外,这些分子彼此间的光响应波长存在重叠,导致可选用的光调控波长数量有限。因此,发展在更广的可见光波长范围内具有光响应性能的核酸适用光调控分子工具,可以为核酸的光调控提供更温和的条件以及更多元的选择。此外,现有的调控体系构筑方法通常要求对核酸分子进行改造以增加能应答外界刺激的响应结构单元,因此十分依赖于对核酸分子结构及作用模式的清晰认知,同时导致实验过程中需要进行大量的试错及优化。对于分子较大、结构较复杂的功能核酸分子,如核酸适配体等,发展更普适、通用的调控体系构筑方法,将有利于更好地实现对其结构与功能的调控。基于上述问题,本论文围绕核酸结构及功能调控这一主题,致力于开发新型的光调控工具以及发展构建核酸调控体系的新方法,开展了以下两方面的工作:一、针对核酸结构及功能光调控新工具的开发,设计并合成了一种核酸适用的新型偶氮苯亚磷酰胺单体。该偶氮苯衍生物可在绿光光照(515~535 nm)下从反式结构转化为顺式结构,在蓝光光照(410~430 nm)下从顺式结构转化为反式结构,其有效光致异构化的发生无需使用紫外光,而且具备良好的光稳定性。此外,该偶氮苯亚磷酰胺单体可经DNA合成仪高效、快速地掺杂到核酸序列的特定位置。根据其反式和顺式异构体分子结构对核酸双链稳定性不同程度的影响,可实现对核酸杂交体系的可见光调控。该新型偶氮苯亚磷酰胺单体为核酸体系的光调控提供新的选择,有望在生物技术领域以及DNA纳米技术领域得到应用。二、为发展更普适、通用的方法以实现核酸适配体结合特性的调控,我们合成了具有核酸结构调节功能的DNA分子胶水,发展了小分子介导的核酸适配体筛选新方法,针对靶标蛋白EpCAM进行筛选,直接获得了结合特性可调节的核酸适配体。在不存在分子胶水时,该核酸适配体与靶标EpCAM蛋白的结合很微弱;加入分子胶水后,核酸适配体转变为具有结合活性的结构,其与靶标分子的结合亲和力得到约~16倍的增强。该方法理论上适用于任何靶标分子,无需对核酸适配体进行分子工程改造,为获得可调节结合亲和力的核酸适配体提供了新思路。
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