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慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）是一组进行性发展的慢性非感染性疾病,具有高患病率、高心血管病并发症、高死亡率和高额消费的特点,无论是发达国家还是发展中国家,都必须面对的严重挑战。加强CKD的早期诊断、监测和防治,延缓CKD向终末期肾脏病（chronic kidney disease,ESRD）进展,对全球公共健康领域将有着重要的意义,而对于我国这样的发展中国家意义则更为特殊!肾脏纤维化是所有CKD包括原发性、继发性肾脏病变发展至ESRD的最后共同通路。研究证实多种机制参与了肾脏纤维化的发生与发展。近几年大量研究表明,晚期糖基化终产物（advanced glycation end products,AGEs）和晚期氧化蛋白产物（advanced oxidation protein products,AOPP）是一类新的大分子尿毒症毒素,同肾脏纤维化密切相关。研究发现AGEs与AOPP有共同的形成途径和极为相似的结构及生物学作用。CKD疾病发生慢性肾衰竭（Chronic renalfailure,CRF）时其特有的羰基应激和肾脏清除功能减退导致血清AGEs和AOPP开始蓄积,两者都可以通过与晚期糖基化终产物受体（Advanced glycationend-product receptor,RAGE）以及清道夫受体结合激活内皮细胞、炎症细胞等,导致炎症调节因子释放,纤维化细胞因子产生增多,细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）积聚等,参与CRF进展以及氧化应激和炎症反应的发展,氧化应激和炎症反应进一步促进AOPP与AGEs的生成,形成正反馈。CRF时这类毒素与氧化应激、炎症反应间相互作用,共同促进,形成恶性循环,加重细胞、组织损害,共同参与肾脏纤维化的发生。同时CKD的主要致死原因心血管并发症亦与这类毒素密切相关,而ESRD时常规的透析治疗并不能清除这一类毒素,因而迫切需要在CRF早期就采取干预措施!减少AGEs、AOPP的生成或阻断两者的生物学作用已成为延缓CKD进展的新干预靶标。目前临床还缺乏有效的阻抑AGEs、AOPP的药物。当前对于延缓CKD发展,单纯的西医治疗疗效仍相当有限。中医药在CKD的2-4期治疗优势明显,以辩证论治和调整人体动态平衡为主要特色,其多环节多层次的治疗作用更适应于集各系统症状于一身的CRF的治疗,对稳定肾功能,延缓肾损害的进一步发展有积极的意义。CRF（相当于CKD2-5期）属于祖国医学“关格”、“肾劳”、“肾风”、“癃闭”、“溺毒”等范畴。该病的形成存在着“虚、实、瘀、毒”四大病机。CRF早中期的病机多为脾肾两虚,湿浊瘀血阻滞,其中脾肾两虚为本病之本,湿浊瘀血为本病之标,本虚标实为主要表现。而临床上每以脾肾阳虚证型较为多见,益肾清毒颗粒组方即为适应此证型而设。该方由大黄、附子、干姜、人参、甘草等组成。其原方为出自《千金方》的“温脾汤”,在国内外大量药理、临床研究上,已证实了对CRF有明显的治疗作用。其在日本已得到广泛的临床应用。我国目前还缺乏随机、双盲的临床试验来客观评价该方的有效性和安全性。文献报道该方对AGEs有显著的抑制作用,但其确切的疗效有待评价,疗效机制还不十分清楚,未有中药对AOPP阻抑作用的研究报道。本课题旨在初步评价益肾清毒颗粒针治疗CKD（3、4期）-脾肾阳虚瘀浊互结证有效性和安全性;并通过测定AGEs、AOPP、C反应蛋白（C-reactiveprotein,CRP）、谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione peroxidase,GSH-Px）的变化进一步研究其对于AGEs、AOPP这类大分子尿毒素的治疗作用。具体如下:第一部分益肾清毒颗粒治疗慢性肾脏病（3、4期）-脾肾阳虚瘀浊互结证的有效性和安全性研究目的:研究益肾清毒颗粒治疗CKD（3、4期）-脾肾阳虚瘀浊互结证的有效性和安全性,为临床应用提供依据。方法:采用随机、双盲、安慰剂平行对照的临床试验设计,试验结束后开盲进行统计处理。符合试验标准的48例CKD（3、4期）患者依就诊顺序随机分为试验组和对照组。试验组:益肾清毒颗粒口服。对照组:益肾清毒颗粒模拟剂口服。所有患者均施行相同的常规治疗措施。试验共8周。评价的疗效性指标为血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、血红蛋白（Hb）、血浆白蛋白（Alb）、电解质(钙Ca2+、磷P3+)、24h尿蛋白定量、中医证候。安全性指标为血常规、尿常规、大便常规加潜血、肝功能（ALT、AST）、电解质（K+、Na+、Cl-）、心电图。统计学方法:采用SPSS13.0统计软件进行统计分析,计量资料均以均数±标准差（（?）±s）表示,组内治疗前后比较用配对t检验,组间治疗前后比较采用两样本均数t检验,方差不齐者采用t′检验;计数资料用pearsonχ2和WilcoxonW秩和检验。显著性检验均采用双侧检验,P＜0.05为差异有统计学意义。结果:1.试验组脱落3例,纳入分析21例。对照组脱落4例,纳入分析20例。最后进入结果分析两组共41例。2.治疗8周,试验组BUN、SCr显著下降、Hb升高、Alb升高、与治疗前比较差异显著（P＜0.001）,与对照组治疗后比较差异均有统计学意义（P=0.043,P=0.049,P=0.047,P=0.001）;试验组24小时尿蛋白定量有下降,与疗前比较差异显著（P＜0.001）,但与对照组疗后比较差异无统计学意义（P=0.881）;中医证候改善,证候疗效与对照组治疗后比较差异显著（P=0.001）;试验组血Ca2+、血p3+水平稳定,与疗前及对照组疗后比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。3.两组患者治疗8周后有关安全性指标未见异常。试验组2例用药1天后出现腹泻,4-7次/日,不伴腹痛,停药后症状消失。试验期间未见其它不良反应。结论:益肾清毒颗粒可显著降低CKD（3、4期）-脾肾阳虚瘀浊互结证患者的BUN、SCr,升高Alb,改善贫血,改善中医证候,从而提高生活质量,且不良反应轻微,安全性高,是应用于CKD（3、4期）的有效方剂。第二部分益肾清毒颗粒对慢性肾脏病（3、4期）晚期糖基化终产物和晚期氧化蛋白产物的影响目的:研究益肾清毒颗粒对慢性肾脏病（3、4期）-脾肾阳虚瘀浊互结证患者血清AGEs、AOPP、CRP、GSH-Px的影响,探讨其对于AGEs、AOPP这类新的大分子尿毒症毒素的治疗作用。方法:第一部分试验的前20例患者为试验对象,筛选期和8周疗程结束时抽血测定血清AGEs、AOPP、CRP、GSH-Px。统计学方法:采用SPSS13.0统计软件进行统计分析,计量资料均以均数±标准差（（?）±s）表示,组内治疗前后比较用配对t检验,治疗前后组间比较采用两样本均数t检验,方差不齐者采用t′检验;计数资料用pearsonχ2检验。显著性检验均采用双侧检验,P＜0.05为差异有统计学意义。结果:1.试验组脱落1例,纳入分析9例。对照组脱落2例,纳入分析8例。最后进入结果分析两组共17例。2.治疗8周,试验组血AGEs、CRP下降,GSH-Px升高,与治疗前比较差异显著（P＜0.001,P＜0.001,P=0.002）,与对照组治疗后比较差异有统计学意义（P=0.041,P=0.018,P=0.046）;试验组AOPP下降,但与治疗前及对照组疗后比较无统计学差异（P=0.133,P=0.627）;对照组上述指标变化与治疗前比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论:益肾清毒颗粒可显著降低CKD（3、4期）-脾肾阳虚瘀浊互结证患者血清AGEs的水平,降低CRP,升高GSH-Px,起到了抗炎、抗氧化、抗纤维化的作用,从而有益于延缓CKD疾病的进展。全文总结:本临床试验通过对中药6类新药—益肾清毒颗粒治疗CKD（3、4期）-脾肾阳虚瘀浊互结证的有效性和安全性研究,证明了益肾清毒颗粒可显著降低这类患者的BUN、SCr,升高Alb,改善贫血,改善中医证候,同时对一类新的致纤维化的尿毒症毒素AGEs有一定的阻抑作用,从而有益于改善肾功能,提高生活质量,而且不良反应轻微,安全性高,是应用于CKD（3、4期）的有效方剂。