目的:近年来的研究表明Hypocretin（HCRT/又名食欲素）通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴参与了抑郁的应激反应调节。然而,Hypocretin对应激反应的神经生物学调控的分子机制尚不清楚。我们探究了HCRT基因的表观遗传变化在慢性应激所致抑郁中的潜在作用和机制及其对癌症进展的影响。方法:本研究选用雄性Sprague Dawley（SD）大鼠建立了一种肝癌伴抑郁的动物模型。采用N-亚硝基二乙胺诱导大鼠肝细胞癌形成,慢性不可预见性轻度应激诱导大鼠抑郁样行为的表达。首先,采用RNA-Sequencing（RNA-Seq）测序技术分别对大鼠海马和肝脏组织进行测序,比较肝癌抑郁组大鼠和肝癌对照组大鼠海马组织和肝脏组织中的差异表达基因,并对差异表达基因所富集的功能和信号通路进行分析。其次,通过实时荧光定量聚合酶链反应（q RT-PCR）方法分别对大鼠海马和肝脏组织中HCRT mRNA的表达进行定量分析,以验证RNA-Seq测序的结果。同时,收集临床抑郁病例及全血样本,测定HCRT mRNA的表达以进行临床验证。最后,采用甲基化特异性聚合酶链反应（MSP）技术对大鼠和临床受试者组织样本中HCRT基因启动子区DNA的甲基化状态进行特异性检测。结果:行为学测试结果表明,暴露于慢性不可预见性轻度应激环境中的SD大鼠产生了明显的抑郁样行为。与肝癌对照组大鼠肝脏肿瘤的成瘤情况相比,伴有抑郁的肝癌组大鼠其肝脏肿瘤的数目和肿瘤负荷明显更高。RNA-seq测序结果显示,在肝癌抑郁大鼠和肝癌对照大鼠海马的比较中,HCRT基因差异表达并且下调。此外,这些差异表达基因所富集的信号通路中包括了长期抑郁。在大鼠肝脏组织的RNA-seq测序中发现,瞬时感受器电位（TRP）通道的炎症介导调控和肾素分泌等信号通路在肝癌组和肝癌抑郁组大鼠的比较中被显著富集。q RT-PCR验证的结果发现,HCRT mRNA的表达在抑郁组织样本中下调,与RNA-seq测序结果相一致。另外,HCRT mRNA的表达在肝癌组织样本中也下调了,并且在伴有抑郁的肝癌组织样本中HCRT mRNA的表达下调更显著。重要地是,在大鼠和临床病例的抑郁组织样本检测中发现HCRT启动子区的DNA发生了更高水平的甲基化。结论:我们的研究揭示了慢性应激诱导的心理应激在肿瘤的发生和进展中具有极为重要的作用,表观遗传基因HCRT下调可能是抑郁与癌症进展关联的分子基础。