碳青霉烯类抗生素泰比培南酯的合成

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碳氢霉烯类抗生素是一类新型的p-内酰胺类抗生素,对p-内酰胺酶具有高度稳定性、抗菌谱广、抗菌性强、高效能的药代动力学特性,能够解决细菌的耐药性问题,且具有低毒性,是目前研发最热门的一类药物。泰比培南酯,化学名:(1R,5S,6S)-6-[1(R)-羟乙基]-1-甲基-2-[1-(2-噻唑啉基)氮杂环丁烷-3-硫基]-4-碳氢霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯。是由日本明治制药株式会社研究开发,对革兰阳性和革兰阴性菌均具有较强的抗菌活性且表现出良好的肠吸收性。第一项研究工作主要探讨并确定了适合工业化生产泰比培南侧链的合成路线,本文以二苯甲胺和环氧氯丙烷为起始原料,经过六步反应合成了泰比培南侧链中间体。详细研究了原料配比、反应温度以及反应时间等因素对目标产物总收率的影响。通过对各步反应条件的研究和优化,得到了稳定的合成工艺,成功将目标产物泰比培南中间体的总收率提高到53.2%。第二项研究工作主要探讨并确定了适合工业化生产的泰比培南酯合成路线,合成了碳青霉烯类抗生素泰比培南酯:以p-甲基碳青霉烯双环母核和1-(4,5-二氢-2-噻唑啉基)-3-羟基氮杂环丁烷侧链为起始原料经缩合、加氢催化脱保护、酯化三步反应合成了泰比培南酯粗品,再经析晶纯化得到泰比培南酯原料药,总收率为36.0%。第三项研究工作主要是利用Cu对锰氧八面体(OMS-2)微孔分子筛改性,结果表明合成的Cu-OMS-2具有典型的隐钾锰矿结构。将合成的Cu-OMS-2用于4AA水解物的氧化,反应结果表明:合成的微孔分子筛具有很高的催化活性,4.15%Cu-OMS-2作用下,4AA氧化物的选择性收率为83.1%,这一部分内容为4AA的工业化制备提供了很好的理论指导。
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