Elongator是一个多亚基复合物,包含有六个亚基,其中Elp3为核心亚基。Elongator具有多种功能,与多种细胞活动相关。本研究将分为两个部分探讨Elongator在肝癌细胞中的功能及其分子机制。第一部分为Elongator对肝癌细胞迁移和侵袭的影响及其机制研究。本研究中,我们发现Elongator可以促进肝癌细胞的迁移和侵袭。根据我们的实验结果,Elongator可以通过磷酸化AKT激活信号通路,上调基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和MMP-9的表达,进而促进肝癌细胞的迁移和侵袭。同时,我们还发现,Elp3表达缺失时,表皮生长因子（EGF）或肝细胞生长因子（HGF）诱导产生的AKT磷酸化显著降低。另外,在小鼠肿瘤肺转移模型中,过表达Elp3能够显著提升转移结节的形成。在人的肝癌病例样本中,Elp3与p-AKT在肝癌组织中的表达显著高于癌旁组织。这些结果表明Elongator在肝癌细胞的迁移和侵袭中发挥了重要的功能,为临床寻找肝癌转移靶标提供一定的理论依据。第二部分为Elongator在肝癌细胞DNA损伤修复中的作用机制。本研究中,我们发现Elongator复合物可促进辐照诱导的肝癌细胞DNA损伤修复,同时,我们比较了Elongator在肝癌细胞和正常肝细胞的DNA损伤修复过程中的不同作用。射线辐照诱导DNA断裂损伤后,细胞内DNA损伤感受器可迅速识别DNA的损伤断裂点并在损伤处募集大量的DNA损伤修复因子修复损伤断链的DNA。根据我们的实验结果,在肝癌细胞中,Elongator能够在DNA损伤后转运进入细胞核,与ATM结合维持较高程度的ATM磷酸化并促使ATM的磷酸化时间延长。同时,我们发现Elp3为ATM的靶基因,一旦ATM信号激活,Elp3的蛋白表达会随之上调。在正常肝细胞中,Elongator复合物Elp3亚基的表达在DNA损伤后也显著上调,但无法转运入核与ATM结合,因而,Elongator复合物对正常肝细胞的DNA损伤修复没有显著影响。以上结论初步阐明了Elongator复合物在DNA损伤修复中的作用机理,Elongator作为潜在的DNA损伤修复基因能够上调肝癌细胞的DNA损伤修复速度,使肝癌细胞获得放疗抵挡从而促进肝癌的发展,并为肝癌的放疗增敏提供了理论依据。