研究背景:辐射损伤对人的潜在风险随着核技术与核能的应用与发展相应增加,癌症放射治疗、宇宙空间探索等都会导致一定的辐射损伤。人在短暂时间之内受到高剂量游离辐射所导致的疾病称为急性辐射综合症(acute radiation syndrome,ARS)。其多发于核辐射事故和较高辐射剂量的放射治疗,造成神经和血管系统、胃肠道系统和造血系统等损伤为降低人体受辐射事故所造成的损伤,为寻找有效防治辐射损伤手段,研发出高效低毒的防辐射药物,是多年来科学家们致力解决的迫切问题。目前,已确定的多种化合物、天然产物和生物制剂具有不同程度的辐射防护效应,在已确定的药物中,含巯基的化合物氨磷汀(amifostine,WR-2721)已获美国FDA同意上市,在临床上专用于肿瘤放射前的预防治疗,然而氨磷汀自身具有强的毒副作用,使其在临床上很多方面的应用被限制。生物大分子如蛋白质、DNA和脂质等,都会被电离辐射产生的自由基破坏,进而伤毁生物体。而氮氧自由基具有清除自由基的能力,起到一定的辐射防护作用。因此,我们课题组在前期工作的基础上,设计并且合成了两类氮氧自由基化合物,期望能筛选得到优效化合物,为研发高效低毒的辐射防护药物奠基一定的基础。另一方面,席夫碱是一类含有甲亚胺基团或亚胺基团特征基团(-RC=N-)的有机化合物,其重要的化学和生物学作用来自于杂化轨道上氮原子的活泼性。在医学领域内,席夫碱具有抑菌、杀菌、抗肿瘤和抗病毒等生物活性。因此,本课题组设计合成了一类席夫碱类化合物,并研究其抑菌活性,以期得到具有较好抑菌活性的候选药物。目的:本论文综合考虑辐射防护药物的研究现状,设计合成了两个系列氮氧自由基类化合物,并考察了其抗氧化和辐射防护作用,期望经研究能够得到高效毒副作用小的化合物,为进一步研发辐射防护药物奠定基础。同时对课题组前期合成的21种席夫碱类化合物进行了抑菌活性评价,为筛选具有较好抑菌活性的药物提供实验依据。方法:以含不同取代基的酚酸,Tempol为原料,反应得到Tempol类氮氧自由基化合物;以含不同取代基的醛,双羟胺为原料反应得到咪唑类氮氧自由基化合物。通过核磁、质谱、红外和电子顺磁波谱等方法对合成的化合物进行结构鉴定。选择DPPH法,对合成化合物的清除自由基的能力进行了评价。采用氮氧自由基类化合物对H2O2诱导细胞的氧化损伤保护实验,对清除自由基效果好的化合物进行体外氧化损伤保护效果的评价。采用细胞辐射损伤保护实验,评价氮氧自由基类化合物N5对细胞的辐射损伤保护作用。采用肉汤稀释法,对课题组合成得到的21种席夫碱进行抑菌活性的评价。结果:本文设计合成了15种咪唑类氮氧自由基N1-N12和T1-T3,结构鉴定结果证明,所合成化合物和目标化合物的结构一致。DPPH自由基清除实验结果显示,N3、N4、N5和N6化合物的自由基清除能力优于阳性对照4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(Tempol)。氮氧自由基类化合物对H2O2诱导细胞氧化损伤的保护实验结果显示,化合物N5对L-02细胞和HepG-2细胞均有较好的氧化损伤保护作用。进一步的辐射损伤保护实验结果表明,N5对60Co-γ射线2 Gy和4 Gy照射剂量具有明显的辐射损伤防护效应。肉汤稀释法抑菌实验结果显示,相对于其他化合物,席夫碱类化合物S5对四种受试菌显现出优秀的抑菌活性。结论:本论文设计合成了15种氮氧自由基类化合物,并对其自由基清除活性、细胞氧化损伤保护效果及辐射损伤防护效果进行了研究。研究结果显示,上述氮氧自由基类化合物中,N5具有较强的自由基清除和损伤防护能力,对进一步研发高效且毒副作用小的辐射防护药物奠基了一定根柢。21种席夫碱类化合物的抑菌活性实验结果证明,化合物S5有更好的抑菌生物活性,为席夫碱类抗菌药物的研发提供了实验依据。