肿瘤是危害人类健康的严重疾病,从天然药物中寻找抗肿瘤活性成份是目前研究中的热点。紫草素和阿卡宁作为中药紫草中具有抗肿瘤活性的天然产物,其分子中的萘茜母核结构具有产生活性氧及烷基化的能力。由于活性氧及烷基化缺乏选择性,因此这两个化合物具有广泛的细胞毒作用,至今未成为临床中的抗癌候选药物。在前期研究中,我们对紫草素的萘茜母核进行了修饰,通过体内及体外的模型筛选到了具有强抑制瘤活性的阿卡宁肟衍生物DMAKO-20。该化合物的萘茜母核被肟基团掩蔽,产生活性氧及烷基化的作用消失,但在体内及体外仍表现出良好的抑制增殖作用及选择性。该化合物的抗肿瘤作用机制目前尚不明确,其较差的水溶性也限制了该化合物的进一步开发。本研究在总结紫草素肟衍生物合成方法的基础上,优化了DMAKO-20的合成路线,以1,5-二羟基萘为起始原料,经11步反应合成了目标化合物,总收率为10.6%。优化后的路线采用紫草素酮不对称氢化的方法制备关键中间体(S)-2-(1-异戊氧基-4-甲基-3-戊烯基)-1,4,5,8-四甲氧基萘,解决了已报道的拆分方法中R构型产物无法应用的问题。同时,路线采用了通过还原甲基化后再氧化的方法将2位醌转化为6位醌,提高了反应的总收率。方法简便,易于工业化。关于DMAKO-20作用机制的前期研究表明,使用CYP1B1酶的选择性抑制剂α-萘黄酮会在细胞水平降低DMAKO-20的抗肿瘤活性。本研究通过DMAKO-20的分子对接实验及酶对DMAKO-20的体外代谢研究,探讨了DMAKO-20经CYP1B1代谢活化的机制,提出了该化合物可能的代谢途径。为解决DMAKO-20水溶性差的问题,我们依据前药原理,设计并合成了DMAKO-20的水溶性前药,进行了前药在体外及实验动物体内的抗肿瘤活性研究。结果表明,DMAKO-20的葡萄糖苷及烟酸酯水溶性好,在体内实验中显示了与原药相似抑制瘤活性,有进一步开发的前景。综上,本论文通过DMAKO-20的合成工艺优化、作用机制初步研究及前药修饰,找到了水溶性好、抑制瘤活性强的前药,为后续的研究奠定了基础。