【摘 要】
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近年来,癌症免疫治疗取得了显著的发展,完善了治疗手段。肿瘤相关糖抗原（TACAs）作为在肿瘤细胞表面特异性表达的分子标记物,被认为是设计抗癌疫苗的有前途的靶点。Thomsen Friedenreich（TF）抗原是重要的肿瘤靶点之一,它在结肠癌、乳腺癌和胃癌中都存在过量表达。α-半乳糖神经酰胺（α-GalCer）是典型的iNKT细胞激动剂,iNKT细胞被激活后,可以对非T细胞依赖性抗原产生免疫应答
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近年来,癌症免疫治疗取得了显著的发展,完善了治疗手段。肿瘤相关糖抗原（TACAs）作为在肿瘤细胞表面特异性表达的分子标记物,被认为是设计抗癌疫苗的有前途的靶点。Thomsen Friedenreich（TF）抗原是重要的肿瘤靶点之一,它在结肠癌、乳腺癌和胃癌中都存在过量表达。α-半乳糖神经酰胺（α-GalCer）是典型的iNKT细胞激动剂,iNKT细胞被激活后,可以对非T细胞依赖性抗原产生免疫应答,帮助B细胞实现IgM到IgG的转换。关于KRN7000中的糖环,糖苷键,神经酰胺和烷基链四个部分的修饰是当今的研究热点,并对Th1/Th2导向的修饰物的结构特点分析研究,但设计偏向iNKT免疫反应的化合物仍然是一项艰巨的任务。本论文的研究工作选择肿瘤相关糖抗原中TF抗原,使用α-GalCer作为内源性佐剂,设计并合成了一种结构明确的双组分全合成肿瘤疫苗。首先,优化了TF抗原的合成路线,以氨基半乳糖为原料,经过10步,以15%收率获得TF抗原;然后,改进了α-半乳糖神经酰胺的合成路线,并对α-GalCer中的半乳糖基的6-OH进行化学衍生,以五乙酰半乳糖为原料,经过14步,以1%收率获得α-GalCer衍生物;之后,将TF抗原与α-GalCer衍生物共价偶联,获得TF-αGalCer结合物,并制备成脂质体疫苗。免疫评价部分是在6～8周龄雌性Balb/c小鼠体内对五组疫苗进行免疫活性测定。结果显示,TF-αGalCer脂质体递送形式疫苗可产生IgG抗体滴度为1800,IgM抗体滴度为100,远高于非脂质体形式,说明脂质体递送形式能够提高疫苗的滴度水平。α-GalCer佐剂组和TF/α-GalCer物理混合组都几乎没有滴度产生,说明内源性佐剂α-GalCer的引入能提高TF抗原的免疫原性。基于上述结果,以肿瘤相关糖抗原为基础,iNKT细胞激动剂作为内源性佐剂,为构建结构明确的合成肿瘤的疫苗提供了策略和依据。
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