凋亡抑制蛋白IAPs调控细胞的多种生物学进程,其过表达与肿瘤生长、不良预后及疗效相关,在大多数人类恶性肿瘤中表达异常升高。cIAPs参与细胞命运的调控过程。TNFα 结合 TNFR1 引起 TRADD、TRAF2、TRAF5、cIAP1、cIAP2以及蛋白激酶RIP1的募集形成复合物I。cIAPs介导复合物I组分的泛素化,如RIP1,进而诱导IKK复合物的募集。IKKβ磷酸化NF-κB抑制子IκB,使其靶向泛素化依赖的蛋白酶体降解,从而使NF-κB转移至细胞核启动靶基因的表达。在缺乏cIAPs的情况下,RIP1 从膜结合的复合物Ⅰ上解离,与FADD、caspase8形成复合物Ⅱ,导致caspase 8的激活并诱导细胞凋亡。因此,通过肿瘤细胞cIAPs调控下游信号通路是抗肿瘤药物开发的一个有效靶点。蓝花楹酮(Jacaranone)是一种苯醌类天然小分子化合物,存在于多种植物中,具有一定的细胞毒性及抗肿瘤活性。本研究发现蓝花楹酮能够抑制TNFα诱导的NF-κB的激活,并且在TNFα 刺激下,蓝花楹酮能够引起caspase 8和PARP切割,增强TNFα 诱导的细胞凋亡。对蓝花楹酮的作用机制进行深入研究发现,蓝花楹酮能够特异性泛素化cIAP2,使其发生降解,降低肿瘤细胞中cIAP2的表达水平。蓝花楹酮通过下调cIAP2抑制RIP1 的泛素化,抑制复合物Ⅰ的形成,发挥抑制NF-κB 生存信号通路的作用；同时,蓝花楹酮诱导的cIAP2降解促进RIP1参与复合物Ⅱ的形成,诱导肿瘤细胞凋亡。本课题阐述了蓝花楹酮诱导肿瘤细胞凋亡的分子作用机制,为该类化合物抗肿瘤活性的研究提供理论基础,对其进一步开发成为潜在抗肿瘤药物具有重要意义。