【摘 要】
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研究背景纳米氧化锌因其性能优越已大量用于日常生活及生物医学领域。全面研究纳米氧化锌的毒理学效应对其安全应用有着重要的意义。母乳喂养对母婴健康发挥极其重要的作用,但哺乳期纳米材料暴露的相关问题却鲜少得到关注。研究目的明确纳米氧化锌哺乳期暴露是否对乳汁、乳腺组织及血乳屏障产生影响;探讨纳米氧化锌造成血乳屏障损伤的具体机制。材料与方法采用TEM、DLS等表征纳米氧化锌。采用C57小鼠尾静脉暴露纳米氧化锌
【基金项目】
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2+/Erk通路介导的炎症反应调控纳米氧化锌致味觉障碍的相关机制研究.课题编号:81870786.课题直接经费:53万元.起止时间:2019.01-2023.12','0001','ApLJNybhrH-9KFRZ4dAaWaH8MzCi_eP-lQi3Qgd-wLM7VJZOP0V1hA==');
">课题组成员（7/8）.国家自然
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研究背景纳米氧化锌因其性能优越已大量用于日常生活及生物医学领域。全面研究纳米氧化锌的毒理学效应对其安全应用有着重要的意义。母乳喂养对母婴健康发挥极其重要的作用,但哺乳期纳米材料暴露的相关问题却鲜少得到关注。研究目的明确纳米氧化锌哺乳期暴露是否对乳汁、乳腺组织及血乳屏障产生影响;探讨纳米氧化锌造成血乳屏障损伤的具体机制。材料与方法采用TEM、DLS等表征纳米氧化锌。采用C57小鼠尾静脉暴露纳米氧化锌为动物模型,明确其是否能够通过血管内皮屏障。采用哺乳期SD大鼠暴露纳米氧化锌为体内模型、EpH4-Ev细胞作为血乳屏障体外模型,利用ICP-MS、跨膜电阻仪、免疫荧光染色、免疫共沉淀等技术,明确纳米氧化锌是否损伤血乳屏障;并探索其造成血乳屏障损伤的具体机制。结果1.纳米氧化锌为切面六边形的短棒状,原始粒径约50nm,在纯水、生理盐水及培养基中有一定团聚及溶解。2.尾静脉暴露纳米氧化锌后,肝、肾、脾中锌元素水平显著升高;出现组织病理改变;内皮细胞间连接相关蛋白的IHC染色阳性率显著下降。3.纳米氧化锌哺乳期暴露,导致SD大鼠乳汁及乳腺组织中锌元素水平显著升高,TEM、IHC染色及Western blot结果发现乳腺上皮细胞间连接破坏。纳米氧化锌暴露导致EpH4-Ev细胞屏障紧密连接（TJ）相关蛋白occludin、ZO-1、claudin-3 下调,claudin-4 不变;粘附连接（AJ）相关蛋白 E-cadherin、α-catenin及β-catenin蛋白水平不变,但相互结合减少,而p-β-catenin上调。4.乳汁成分无显著改变。各组子代大鼠脑、肝、脾、肾中锌元素水平无显著差异;纳米氧化锌暴露组子代大鼠脑T-AOC及MDA水平升高;水迷宫行为学测试无显著差异。5.哺乳期SD大鼠乳腺组织氧化应激指标出现异常;EpH4-Ev细胞ROS水平显著增高;IHC染色及Western blot结果显示乳腺组织及EpH4-Ev细胞的MKK4及JNK磷酸化水平显著升高;ROS抑制剂NAC能抑制上述变化;加入JNK激活剂Anisomycin与纳米氧化锌产生相似效果。6.JNK抑制剂SP600125显著提高纳米氧化锌破坏EpH4-Ev细胞屏障所导致的TEER值下降,并抑制β-catenin蛋白磷酸化;纳米氧化锌刺激导致EpH4-Ev细胞小泛素化相关蛋白SUMO-1水平显著增加;ZO-1被小泛素化后致TJ复合体解体。结论纳米氧化锌哺乳期尾静脉暴露,会损伤并穿过内皮屏障,在乳腺组织中沉积,损伤乳腺上皮细胞间TJ及AJ复合体,从而导致血乳屏障完整性破坏,纳米颗粒及锌离子进入乳汁中。纳米氧化锌主要通过内吞进入细胞后刺激其氧化应激反应,产生过量ROS,激活MKK4,进而激活JNK破坏乳腺上皮细胞间TJ及AJ,通过不同机制导致其降解。本课题结果提示哺乳期女性应谨慎接触含纳米材料的相关产品,并为深入了解纳米材料与人体屏障相互作用机制提供新的见解。
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